[发明专利]头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，主要涉及头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法。一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu‑Kɑ射线测量，得到的X‑射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为10.981°、14.959°、18.320°、19.141°、19.399°、23.121°、27.440°处显示。本发明的方法制得的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，粒度分布均匀，流动性好，适合分装。本发明的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。

技术领域

本发明涉及医药领域，主要涉及头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法。

背景技术

头孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为：

头孢替安最早由日本武田药品工业株式会社研制开发，制品为二盐酸盐，并加有一定量的无水碳酸钠。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末；略有特异臭；加水即泡腾溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。

本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。

临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、术后感染。2、烧伤感染。3、皮肤软组织感染：皮下脓肿、痈、疖等。4、骨和关节感染：骨髓炎、化脓性关节炎。5、呼吸系统感染：扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、支气管炎、支气管夸张合并感染、肺炎、肺化脓症、脓胸等。6、胆道感染：胆管炎、胆囊炎等。7、泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宫内膜炎、盆腔炎、子宫旁组织炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻窦炎、鼻窦炎。9、其他：败血症、脑脊膜炎、腹膜炎等。

目前，由于原研头孢替安盐酸盐产品对具体的结晶条件没有进行报道，对得到的头孢替安盐酸盐利用IR和NMR进行了表征，但未涉及产品晶型问题。非原研企业在生产头孢替安过程中普遍使用常规溶媒结晶对头孢替安粗品进行精制，在此过程中存在着晶体包裹有机溶媒的情况，造成最终产品的有机溶媒无法去除，溶剂残留超标，影响了产品的质量。为了去除残余有机溶媒，企业在生产过程中对溶媒结晶后的头孢替安精制品进行氮气增湿或用其它低沸点溶剂进行浆洗，这样不仅会导致生产时间延长，成本升高，而且头孢替安样品表面溶解变质，样品流动性变差，包裹的杂质也影响产品稳定性。而用其它低沸点溶剂进行浆洗则会重新引入其它非结晶溶媒残留，也会影响产品稳定性和样品流动性及增加生产成本。因此，由这种头孢替安盐酸盐制备的头孢替安制剂在生产和临床应用上存在诸多不安全因素，有必要对头孢替安盐酸盐的晶型进行研究。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法，可以解决普通溶媒结晶存在的溶媒残留问题及避免由此带来的一系列后续产品质量问题，该方法安全可靠，后处理简单容易，能有效地提高产品的质量，为头孢替安药品的临床应用提供了安全保障。

为实现本发明的目的，本发明的一方面在于提供一种头孢替安盐酸盐的晶型。

一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为10.981°、14.959°、18.320°、19.141°、19.399°、23.121°、27.440°处显示。

优选的，其其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。