[发明专利]一种手性苯并二氮杂*化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种手性苯并二氮杂化合物及其合成方法，该方法是将取代的芳胺与丙酮酸‑2‑萘酯，在手性磷酰亚胺酸催化下反应制备得到。该方法反应条件温和，常温下反应，催化剂用量少，收率高达90％以上，对映选择性可达到99％，反应时间短，对映选择性很好，是一种高效合成手性苯并二氮杂化合物的方法。

技术领域

本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种手性苯并二氮杂化合物及其合成方法。

背景技术

在现代有机化学中，苯并二氮杂骨架结构衍生出了一系列具有生物活性的化合物。半个多世纪以前，罗氏公司就发现了苯并二氮杂类结构，并应用于镇静催眠。两个具有里程碑意义的药物利眠宁和地西泮分别在1960和1963上市。在70年代和80年代，1,4-苯并二氮杂类化合物垄断了治疗焦虑症与失眠药物的市场。近年来，制备带有手性的苯并二氮杂结构的化合物开始受到人们的关注。如胆囊收缩素受体拮抗剂L-365260的结构包含手性苯并二氮骨架，还有两种HIV蛋白酶和丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制剂包含手性苯并二氮杂骨架结构。目前催化合成手性苯并二氮杂化合物的报道少。本发明提供了一种通过不对称催化Pictet-Spengler反应合成手性苯并二氮杂的新方法。

发明内容

发明目的：本发明目的是为了克服现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，操作方便，得率高的手性苯并二氮杂化合物的合成方法。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：

手性苯并二氮杂化合物，它具有以下通式A和B的化合物，

式中：所述R¹为：氢，溴或甲基；

R²为：溴，甲基或甲氧基；

R³为：氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴或三氟甲基。

本发明所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，其包括以下步骤：

将取代的芳胺与丙酮酸-2-萘酯，在手性磷酰亚胺酸催化下反应制备得到。

本发明所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，取代的芳胺包括2-(1H-吲哚啉)苯胺和1-苯基-7-氨基吲哚啉。

将2-(1H-吲哚啉)苯胺和丙酮酸-2-萘酯溶于有机溶剂中，搅拌下加入2～5mol％手性磷酰亚胺酸催化剂，并加入分子筛，在20～30℃下反应12～72小时，后用常规后处理提纯产物。反应流程如下：

将1-苯基-7-氨基吲哚啉和丙酮酸-2-萘酯溶于有机溶剂中，搅拌下加入2～5mol％手性磷酰亚胺酸催化剂，并加入分子筛，在20～30℃下反应12～72小时，用常规后处理提纯产物。提纯方法可为柱层析和/或重结晶等方法。

反应流程如下：

作为优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，取代的芳胺与丙酮酸-2-萘酯的摩尔用量比为1:1～1.5。

本发明提供的合成方法将2-(1H-吲哚啉)苯胺或1-苯基-7-氨基吲哚啉，在手性磷酰亚胺酸催化下和丙酮酸-2-萘酯发生不对称Pictet-Spengler反应，得到目标产物手性苯并二氮杂。

作为优选方案，以上所述的手性苯并二氮杂化合物的合成方法，其特征在于，手性磷酰亚胺酸为下面催化剂Ⅰ和催化剂Ⅱ：

本发明通过大量实验对催化剂种类的筛选，手性磷酸催化只得到收率很低的消旋产物