[发明专利]基于基因共表达网络传播分析的早期致病因子探测方法

说明书

本发明提供一种基于基因共表达网络传播分析的早期致病因子探测方法，步骤如下：一、从某种疾病的病例组和对照组的真实基因表达中获取数据，对某种疾病的基因表达数据进行预处理；二、通过相关性分析，决定两个基因是否存在共表达关系，从而建立基因共表达网络；三、对基因的差异表达排序，找到故障节点集；四、计算故障节点子集与拟定故障传播中心的节点的平均距离，找到递增的平均距离序列，确定动态网络标志物；本发明针对复杂疾病的早期致病因子的探测问题，为弥补传统分子生物标志物和静态网络标志物的不足，从系统的角度提出一种基于网络传播分析的早期致病因子探测方法，可以有效的找到疾病的早期致病因子，为精准医疗做出贡献。

技术领域

本发明提供一种基于基因共表达网络传播分析的早期致病因子探测方法，它涉及一种基于基因过表达(被视为基因表达中的故障)在基因共表达网络 (gene co-expression network)中传播机理的早期致病因子的探测方法，是复杂网络动力学与生物医学的交叉技术领域。

背景技术

已有研究表明，疾病的发展过程中通常伴有剧烈的变化，系统从正常状态到疾病状态发生了质的转变。一旦系统从临界状态移动到疾病状态，即使通过先进的医疗治疗，也很难逆转到先前的正常状态。因此，疾病的早期致病因子的探测是十分重要的。疾病的防治不仅节省了医疗资源，更拯救了人的生命。

人类基因组计划由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。目前，人类基因清单已经近乎完整。尽管这些基因的功能以及它们如何相互作用以完成特定的生物过程还尚未完全清楚，已经有不少的研究成果可以应用于复杂疾病的早期致病因子的探测，为精准医疗做出了贡献。

传统的生物医学使用分子生物标志物的表达谱来定量表征生物体的正常状态与疾病状态，例如转化细胞生长因子ERBB2是公认的乳腺癌的分子标志物。一般来说，寻找分子生物标志物的方法是：通过使用计算机统计分析软件，找到一些分子的组合，这个组合中分子的表达足以区分样本的疾病状态和正常状态，并且分子数量不宜过多。然而，复杂疾病通常并不是单个分子的功能障碍引起的，而是来自分子之间的相互作用，在这些相互作用中蕴含了更为普适的标志物。传统医学的局限促使我们从系统的角度来寻找早期致病因子。为了找到这种网络标志物，我们首先需要建立生物网络：在蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络中，每种蛋白质作为一个节点，网络中的连边表示它们之间的相互作用关系；在基因共表达网络中，网络的节点就是一个基因，节点之间的边则表示两个基因的表达序列之间有相关关系。

在基因组高通量技术(例如：微阵列技术、质谱分析法)的发展和分子表达谱的研究进展下，网络标志物的概念被建立起来，基于复杂网络的第一个网络生物标志物在2008年被提出。我们称基于网络静态拓扑结构的网络标志物为静态网络标志物。静态网络标志物能够更加准确并且鲁棒地找到早期致病因子，这种方法既从系统的角度分析早期致病因子，用到了网络的拓扑结构，又结合了生物医学的相关知识。通过对网络结构进行分析，找到网络中对疾病引发起关键作用的子网络，缩小早期致病因子的范围，以单个因子或者子网络作为疾病预测的因子。例如：2010年Feng Chen等人通过k-核算法不断剥离网络中的边缘节点，在处于网络中心的26个关键基因中，通过度中心性参数与聚集系数找到爆发性肝炎的早期致病基因，并且从基因功能上解释了其致病机理。然而，静态网络标志物的寻找方法是基于静态网络模型的，从而导致对动态信息处理的流失。系统从正常状态到疾病状态是一个动态过程，我们应该建立系统的动态模型，才能找到更加合适的动态网络标志物作为疾病的早期致病因子。