[发明专利]一种金属有机骨架聚阳离子衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种金属有机骨架聚阳离子衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物以金属原子为纳米晶体内核，以阳离子聚合物链段为纳米晶体外壳。所述衍生物用于向靶细胞或组织递送核酸。本发明作为核酸递送材料可以提供高强度的核酸结合力，形成高胶体稳定性的核酸复合物，还能提供高效的核酸导入效率以及高效的基因表达效率，保证较低的细胞毒性；制备方法简单，成本低，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于核酸递送材料领域，特别涉及一种金属有机骨架聚阳离子衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

目前，在核酸治疗中，作为用于向靶细胞或组织递送核酸的载体，研究了病毒载体和合成载体(非病毒性载体)。

一般认为，合成载体与现有的医疗中所研究的药物递送系统(DDS)一样，虽然存在涉及毒性等的风险，但若与病毒载体相比，毒性较低而且对承载的核酸的尺寸没有限制，以及可对载体进行精密的分子设计，因此，持续进行大力的开发研究。作为代表性的合成载体，可以举出：与带负电荷的DNA形成离子络合物的阳离子脂质体或阳离子聚合物。对于阳离子脂质体(脂转染物等)，在细胞转染效率上获得一定的成果，但其的毒性未必能得到期望的效果。另一方面，作为阳离子聚合物，研究有聚(L-赖氨酸)、DEAE-葡聚糖、聚乙烯亚胺、壳聚糖等。但是，这些阳离子聚合物的核酸导入效率、基因表达效率也不充分。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种金属有机骨架聚阳离子衍生物及其制备方法和应用，该衍生物作为核酸递送材料可以提供高强度的核酸结合力，形成高胶体稳定性的核酸复合物，还能提供高效的核酸导入效率以及高效的基因表达效率，保证较低的细胞毒性；制备方法简单，成本低，具有良好的应用前景。

本发明提供了一种金属有机骨架聚阳离子衍生物，所述衍生物以金属原子为纳米晶体内核，以阳离子聚合物链段为纳米晶体外壳。

所述阳离子聚合物链段为由在侧链具有氨基的聚离子构成的链段。所述阳离子聚合物链段为具有阳离子基团并显示阳离子性(正离子性)的聚合物链段。

阳离子聚合物链段种类没有限定，可以为由单一的重复单元构成的链段，也可以为以任意的组合及比例含有二种以上的重复单元的链段。作为阳离子聚合物链段，优选聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，聚胺等，特别优选在侧链具有氨基的聚(聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，氨基酸或其衍生物)。这种聚(聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，氨基酸或其衍生物)可以由1种聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，氨基酸或其衍生物构成，也可以以任意的组合及比例含有2种以上的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，氨基酸或其衍生物。作为构成这种聚(聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，氨基酸或其衍生物)的氨基酸或其衍生物的例子没有限制，比如：含氨基天冬酰胺、含氨基谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。其中，特别优选含氨基天冬酰胺、含氨基谷氨酰胺。

阳离子聚合物链段的分子量没有限定，但从有效地制造高分子胶束的观点考虑，优选具有规定的范围内的分子量。阳离子聚合物链段的重复单元数也没有限制，但通常能够以阳离子聚合物链段的分子量满足规定的分子量范围的方式根据其重复单元的种类而确定。具体而言，在使用聚甲基丙烯酸缩水甘油酯作为阳离子聚合物链段的情况下，其重复单元数优选为5以上，更优选为10以上，另外，优选为300以下，更优选为200以下的范围。在使用聚含氨基天冬酰胺、含氨基谷氨酰胺作为阳离子聚合物链段的情况下，其重复单元数优选为5以上，更优选为10以上，另外，优选为300以下，更优选为200以下的范围。

通过使用满足所述条件的阳离子聚合物链段，可以防止嵌段共聚物在水性溶液中的聚集·沉淀而使其稳定化，能够有效地构建可作为载体组合物起作用的高分子胶束。

金属内核没有限制，包括所有过渡金属离子与有机配体通过自组装形成的具有周期性网络结构的晶体多孔材料。

金属内核和阳离子聚合物链段的组合没有限制，可以组合任意的金属内核和任意的阳离子聚合物链段，金属和阳离子通过配位的方式结合。