[发明专利]胰高血糖素样肽-1类似物及其用途

说明书

本发明公开了一种胰高血糖素样肽‑1类似物及其用途。本发明所提供的胰高血糖素样肽‑1类似物的氨基酸序列的通式如下：Xaa₁‑Ser‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Xaa₇‑Ser‑Asp‑Xaa₁₀‑Ser‑Xaa₁₂‑Xaa₁₃‑Xaa₁₄‑Xaa₁₅‑Xaa₁₆‑Xaa₁₇‑Xaa₁₈‑Xaa₁₉‑Xaa₂₀‑Xaa₂₁‑Phe‑Xaa₂₃‑Xaa₂₄‑Trp‑Leu‑Xaa₂₇‑Xaa₂₈‑Xaa₂₉‑Xaa₃₀。本发明将GLP‑1的第二位的氨基酸由Ala替换成Ser，并改变其他位点的氨基酸，使得胰高血糖素样肽‑1类似物同时具有GLP‑1及GIP的生物学功能，降低类似物使用剂量，且具有降糖作用。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种胰高血糖素样肽-1类似物及其用途。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)具有广泛的生理作用：GLP-1促进胰岛素的生物合成和分泌；增加胰腺中对葡萄糖反应的胰岛β细胞的数量，即有更多的胰岛β细胞可以参与产生胰岛素；GLP-1抑制胰高血糖素分泌；GLP-1抑制胰岛β细胞的凋亡，促进胰岛β细胞增殖和分化；GLP-1抑制胃的排空和胃酸分泌；GLP-1对进食中枢的作用；GLP-1对心脏和血压的影响；GLP-1减少内源性糖异生。正是由于GLP-1广泛的生理作用，所以GLP-1对于糖尿病，特别是那些肥胖的2型糖尿病患者来说可能成为比较理想的治疗药物。但是，机体本身所产生的活性GLP-1却很容易被二肽肽酶IV(DPP-4)降解而失活，为了提高GLP-1的生物活性，保持长时间有效的血浆浓度，发挥其治疗糖尿病的作用，国内外研究人员着力研发长效GLP-1类似物。

在饮食诱导的糖尿病鼠上验证GLP-1、GIP治疗效果的实验结果显示，同时使用GLP-1和GIP两周的小鼠在体重降低、饮食量减少、脂沉积降低、血糖降低上都比单独使用GLP-1或者GIP的效果更佳(Finan,Ma et al.2013)，而且3nmol·kg^-1GLP-1和GIP同时的效果相当于30nmol·kg^-1Liraglutide的治疗效果。这一研究显示GLP-1与GIP同时使用不仅仅可以提高治疗效果，还可以大大降低用药量。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的在保留降糖活性的基础上，还能降低使用剂量的胰高血糖素样肽-1类似物及其用途。

本发明首先提供含有如通式1所示氨基酸序列的蛋白质。

通式1：

Xaa₁-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Xaa₇-Ser-Asp-Xaa₁₀-Ser-Xaa₁₂-Xaa₁₃-Xaa₁₄-Xaa₁₅-Xaa₁₆-Xaa₁₇-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Xaa₂₁-Phe-Xaa₂₃-Xaa₂₄-Trp-Leu-Xaa₂₇-Xaa₂₈-Xaa₂₉-Xaa₃₀