[发明专利]一种治疗精神分裂症的化合物及其应用

说明书

本发明提供一种H3受体化合物及其应用，本发明提供的化合物体外实验表明，与H3亲和力高，提示能改善阴性症状和认知障碍；与利培酮相比，对H1的亲和力弱，产生体重增加的副作用可能性较小。

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗精神分裂症的化合物及其应用

背景技术

精神性疾病是严重危害人民健康的多发病和常见病的重大疾病之一，随着社会环境的恶化和生活压力的与日俱增，该类疾病发病率呈明显上升趋势。现已成为严重危害人们身体健康和社会发展的一类重要疾病。目前抗精神分裂药物对阳性症状有效，但是对阴性症状和认知障碍疗效很差，同时有较为严重的血糖升高、高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此，研究开发疗新型抗精神障碍药物，是临床急切的需求。

经过几十年的研究，发现D₂，5-HT_1A，5-HT_2A和H₁等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D₂受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT_1A和5-HT_2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆^]。5-HT_1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT_2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT_2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。

组胺(Histamine)，是一种关键性的生物胺，并在中枢神经系统和周围神经系统中作为重要的神经递质。组胺受体隶属于G蛋白偶联受体家族(G-Protein-Coupled-Receptors,GPCRs),共有4个亚型：H1，H2，H3，H4。组胺受体各个亚型之间序列同源性不高，为20-38％，其中H1和H2最早被发现，H3和H4相对发现较晚，最近发现H4受体参与了炎性调节和免疫调节的过程。组胺H3受体广泛的分布于中枢神经系统和周围神经系统中。研究发现，H3受体不仅是一种突出前受体(presynaptic receptor)，可以调节神经元上组胺能神经递质的合成与释放；同时H3受体还是神经元上的一种异身受体(heteroreceptor)，激活状态下H3受体通过释放组胺，可以诱导多种神经元递质的释放，如乙酰胆碱能、多巴胺能、GABA、色胺能以及去甲肾上腺素能等神经递质。因此，通过H3受体可以调节多种神经递质，从而进行多种精神/神经类疾病的治疗，如拮抗H3受体可以治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。

因此，寻找具有既能治疗阳性症，又能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，同时降低体重增加的副作用新化合物。

发明内容：

为了解决上述技术问题，本发明了相关的解决方案：

一方面，本发明提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药

上述通式中，

n₁为3或4，

n₂为1或2；

Z为CH或N

R₁，R₂或R₃分别独立地代表氢、卤素、C₁-C₅的烷基、取代的C₁-C₅的烷基或C1-C5的烷氧基；