[发明专利]一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用，该中间体的结构如式Ⅰ所示，该中间体可以用便宜易得的原料高效率地合成，同时，采用该原料用于合成贝曲西班时，后续反应收率高，后处理简单，得到的产物纯度高，具有较高的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学技术领域，涉及一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用。更具体地说，本发明涉及一种苯并噁嗪酮化合物及其制备方法。

背景技术

静脉和动脉血栓栓塞疾病对人类发病率和死亡率有着重大的影响，因此，血栓栓塞的新型疗法仍然是药物研发的一大热点。在凝血级联反应中，维生素K是肝γ-谷氨酰羧化酶的重要辅助因子，它可以将活化的羧酸酯加入到一系列蛋白酶中，如因子II、VII、IX或X。活化因子X在凝血级联反应中占住主导地位，它可以连通内在和外在的凝血途径，是凝血酶生成的限速步骤。因此，活化因子X对凝血级联反应的影响可以通过它延长凝血酶原的时间来衡量，以此表示它对外在通路的激活作用；也可以通过它激活部分凝血活酶的时间来衡量，以此表示它对内在通路的激活作用。沙类口服抗凝血药物是凝血Xa因子抑制剂，也是除华法林外的仅有的口服类抗凝血药。目前，已上市的沙班类抗凝血药主要有利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班。

贝曲西班，又名贝曲沙班，主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和术后静脉血栓和肺部栓塞的预防，化学名为：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酰氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，结构式如下式所示。

贝曲西班马来酸盐

贝曲西班是由美国千禧制药(Millennium)开发的一款新的凝血Xa因子抑制剂。2014年，波多拉制药(Portola Pharmaceuticals)从武田(收购千禧制药)获得贝曲西班全球开发和商业化独家权利。目前，贝曲西班已经在美国提交了NDA申请，2017年6月23日获得FDA批准上市；贝曲西班在中国也已完成临床研究，预计短时间内会提交新药上市申请。贝曲西班作为沙班类药物的新成员，其在临床方面与已上市的沙班类药物相比较，具有自己的独特优势：其在急性病患的血栓预防上的临床研究达到了主要有效终点。因为立伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在这方面的临床研究并没有获得成功；而且，目前仍没有一种有效的抗凝血剂被批准或是指南推荐用于急性医学上病患的静脉血栓预防；所以，贝曲西班在急性病患的静脉血栓预防上极有可能形成垄断地位。

专利文献WO2008057972、WO2011084519和CN201610178032等先后公开了贝曲西班的制备方法。

原研公司专利文献WO2008057972最早公开了贝曲西班的制备方法，合成路线如路线一所示。路线一以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料在POCl₃作用下经Vilsmeier反应原位制备的酰氯与2-氨基-5-氯吡啶发生酰胺化反应得到化合物1；化合物1经氢化还原得到化合物2；化合物2与对氰基苯甲酰氯发生酰化反应的中间体3；随后，中间体3在高浓度氯化氢甲醇溶液中发生Pinner反应，再经二甲胺解反应制得贝曲西班游离碱4；游离碱与马来酸成盐得贝曲西班马来酸盐。

路线一

路线一中使用了剧毒试剂POCl₃，工艺不友好，且“三废”处理负担较重，不利于工业化生产。路线一中还使用了加压氢化还原反应，增加了EHS风险，且吡啶环上的氯原子在氢化过程中容易被氢化脱除，需要实时监控反应过程中各组分的含量，增加了工业化难度。

在另一项专利文献WO2011084519中，原研公司对路线一中所述的工艺进行了调整，如路线二所示。对氰基苯甲酸乙酯作为起始原料，经二甲胺锂试剂胺解制备脒基化合物5，化合物5在碱性条件下水解制得相应的酸6，6与路线一中的中间体2发生缩合反应制得游离碱4，最后成盐得贝曲西班马来酸盐。

路线二