[发明专利]一种右旋兰索拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体设计一种右旋兰索拉唑的制备方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)，化学名为：2-({[3-甲基-4-(2，2, 2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基）-1H-苯并咪唑，于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物。兰索拉唑作为新型的质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，其生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，亲脂性也强于奥美拉唑， 因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转化为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性较奥美拉唑相比提高了四倍。 兰索拉唑作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征（ 胃泌素瘤） 的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。兰索拉唑副作用少，短期试验耐受性好。少数服用的患者会出现腹泻、头痛、恶心、呕吐和皮肤病等不良症状，研究表明长期服用不会造成胃内分泌细胞肿瘤或血液学改变症状。其单一光学异构体R-兰索拉唑具有显著地质子泵抑制作用，并且R-兰索拉唑的药效优于兰索拉唑外消旋体，同时其毒副作用要低于外消旋体。因此，光学纯R-兰索拉唑的制备在药物中的应用极其重要。目前右兰索拉唑在国内还未上市也无化合物专利及行政保护，具有良好的开发前景，因此对它的工业路线开发是非常有意义的。

最接近方案说明：

1.以2,3-二甲基吡啶为起始原料方法

以 2,3-二甲基吡啶为原料，通过硝化、取代、酰化、水解处理，再经不对称氧化反应获得目标产物。在不对称氧化反应中，采用邻苯二甲酸二环己酯为氧化剂，虽然终产品的杂质含量较低，但是氧化反应时间过长。反应式为：

2.以4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物为原料

以4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物为原料，采用取代、水解、氧化反应得到2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑，在碱性条件下，与三氟乙醇发生取代反应得到目标化合物，但最后一步合成时，三氟乙醇可能与磺酰基反应，促使消耗更多的三氟乙醇极大提高了工艺成本。反应式为：

3.以4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物为原料方法

以4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物为原料，与甲硫醇钠和四丁基溴化铵反应，经过过氧化氢氧化得到4-位磺酸甲酯取代得吡啶化合物13，化合物13在乙酸酐的作用下2-位的甲基转变为羟甲基，再通过与二氯亚砜作用得到氯甲基化合物15，化合物15与2-巯基苯并咪唑缩合，得到硫醚2-(((4-甲磺酰基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)苯并咪唑16，硫醚16经过氧化氢异丙苯氧化得到2-(((4-甲磺酰基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑17。最后17与三氟乙醇在碱叔丁醇钾作用下生成右兰索拉唑1。该方法使用了用甲硫醇钠，其价格较高，对人体危害较大，对环境污染较严重。反应式为：

现有的合成路线有以下缺点：（1）合成成本较高，对人体危害较大，对环境污染较严重；（2）拆分剂的价格较昂贵，需经多次包结拆分才能得到光学纯度的产品，收率低；（3）使用了危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产。

发明内容

本发明旨在提供一种常规设备和常规原料合成右旋兰索拉唑的工艺路线，所得产品的收率较高,纯度较好；合成成本较低、反应条件温和、污染小、易控制，可实现工业化生产。

本发明一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑经缩合反应、硫醚的不对称氧化反应制备而成。

进一步地，该右旋兰索拉唑制备方法具体为：2-巯基苯并咪唑化合物Ⅱ、2-氯甲基-3-甲基-4-(2 ,2,2-三氟乙氧基) 吡啶盐酸盐化合物Ⅲ经缩合反应制备得2-{[3-甲基-4-(2,2 ,2-三氟乙氧基) -2-吡啶基]甲硫基}苯并咪唑化合物 Ⅳ，化合物 Ⅳ经过硫醚的不对称氧化反应得本发明右旋兰索拉唑成品化合物1，反应过程为：

本发明所述的一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑制备方法包括右旋兰索拉唑的成品精制工艺。

本发明所述的一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑制备方法具体为：