[发明专利]一种氯卡色林的合成方法有效
| 申请号： | 201710554945.1 | 申请日： | 2017-07-10 |
| 公开（公告）号： | CN107353250B | 公开（公告）日： | 2019-11-12 |
| 发明（设计）人： | 王君;祁俊杰;王新军;王永兴;王文远;杜阳森;丁红强 | 申请（专利权）人： | 开封制药（集团）有限公司;辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司;河南辅仁医药科技开发有限公司 |
| 主分类号： | C07D223/16 | 分类号： | C07D223/16 |
| 代理公司： | 郑州联科专利事务所(普通合伙) 41104 | 代理人： | 时立新 |
| 地址： | 475000*** | 国省代码： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氯卡 苯乙胺 烯丙基 合成 氨基 还原胺化反应 药物化学领域 叔丁氧羰基 后处理 催化环合 催化氢化 反应安全 反应溶剂 环境友好 酸性条件 丙烯醛 醋酸钯 规模化 可回收 再利用 粗品 氯苯 脱去 乙胺 制备 改进 | ||
1.一种制备氯卡色林的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)室温下，加入对氯苯乙胺，溴代试剂和溶剂，经溴代生成化合物2；
(2)将化合物2、丙烯醛和溶剂加入到反应瓶中反应，冰浴降温体系，并向体系中分批加入还原剂反应；反应结束后蒸去溶剂，体系中加入水，有机溶剂萃取后干燥有机相，蒸干得化合物3粗品；所述还原剂剂选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；
(3)溶剂中，化合物3的氨基被保护生成化合物4，反应结束后萃取浓缩得化合物4粗品，经重结晶得化合物4；氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)；
(4)溶剂中，化合物4经Heck反应环合生成化合物5；
(5)溶剂中，化合物5在Pd催化剂及助催化剂的作用下，氢化得化合物6；所述Pd催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2；所述助催化剂为二甲硫醚、喹啉或硫脲中的一种或几种；
(6)化合物6经酸性条件下脱Boc保护基得氯卡色林，重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的溴代试剂选NBS、Br2，溶剂选用乙腈、THF、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，对氯苯乙胺、丙烯醛和还原剂的摩尔比为1:1.2:1.5；步骤(2)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、二氧六环中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应溶剂为水、叔丁醇、甲醇、乙醇、THF中的一种或几种；重结晶溶剂选用乙酸乙酯、二氯甲烷、THF、乙腈、氯仿、石油醚、正己烷中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤(4)溶剂为乙腈、NMP、DMF、乙醚、THF中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤(5)中的催化剂为聚氯乙烯多乙烯多胺负载的Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤(6)中脱Boc的酸为HCl或CH3COCl。
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