[发明专利]一种泊利度胺的纯化方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日2013年10月29日；申请号：201310520848.2；发明名称：“一种泊利度胺的纯化方法”。

技术领域

本发明涉及一种泊利度胺的纯化方法。

背景技术

泊利度胺，英文名称为Pomalidomide，化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，其化学结构式如下：

泊利度胺最初由Celgene公司研发的新型免疫调节剂，泊利度胺是沙利度胺(thalidomide)的衍生物，可调节T细胞并抑制其增殖，发挥免疫调节作用；通过激活自然杀伤(natural killer)细胞，促进肿瘤细胞的凋亡，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤。

CN101253163提供了一种高纯度的泊利度胺的制备方法，将泊利度胺粗产品和DMSO的混合物装入到反应器中，得到的浆状物加热至45～50℃搅拌溶解至澄清，接着用DMSO(400mL)冲洗，溶液在约75～80℃时加到纯化水(7.2L)中，得到的悬浮液冷却到15～20℃，搅拌1.5～2小时，过滤，固体用纯化水(2×2L纯化水，参见中华人民共和国药典2010年版二部第411页(2005年版二部第303页))洗涤，纯化产物干燥至恒重。该方法溶剂消耗量大，且重结晶效果不明显，杂质除出不明显，纯度提升不大，不利于工业化实施。

发明内容

本发明所要解决的主要问题是克服了现有的纯化方法中泊利度胺的纯度不够高的缺陷而提供了一种泊利度胺的纯化方法。本发明的纯化方法操作简单、收率高、纯度高，适合药品生产质量管理规范(GMP)规定的工业化生产的要求。

本发明提供了一种泊利度胺的纯化方法，其包括下列步骤：将高效液相(HPLC)纯度为80～99％的泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，析晶；其中，所述的混合溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂或酮类溶剂；当有机溶剂为酰胺类溶剂时，酰胺类溶剂与水的体积比为4:1～8:1；当有机溶剂为酮类溶剂时，酮类溶剂与水的体积比为3:1～1:3。

其中，所述的纯化方法，较佳地，包括下列步骤：将泊利度胺粗品与混合溶剂混合后，于60～70℃下再与活性炭混合，热过滤，析晶。

其中，所述的酰胺类溶剂与水的体积比较佳地为6:1～8:1；所述的酮类溶剂与水的体积比较佳地为1:1～1:2。

所述的酰胺类溶剂较佳的为N,N-二甲基乙酰胺。所述的酮类溶剂较佳地为N-甲基吡咯烷酮。

所述的混合的温度可为本领域混合常规的温度，较佳地为60～80℃，更佳地为60～70℃。所述的混合的时间可为本领域混合常规的时间，得到均一澄清的溶液即可，较佳地为0.5h～2h，更佳地为1h～2h。所述的析晶的温度可为本领域析晶常规的温度，较佳地为-10～30℃，更佳地为-10～0℃。所述的析晶的时间可为本领域析晶常规的时间，较佳地为1h～12h，更佳地为2h～6h。

所述的酰胺类溶剂与水的混合溶剂的用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比较佳地为20～30mL/g，较佳地为22～28mL/g。所述的酮类溶剂与水的混合溶剂用量与所述的泊利度胺粗品的体积质量比较佳地为15～25mL/g，较佳地为17～22mL/g。

所述的活性炭可为本领域本领域中常规市售活性炭试剂，较佳地为气相色谱GC26～35目的活性炭。所述的活性炭的用量可为本领域重结晶脱色常规的用量，较佳地为所述的泊利度胺粗品质量的3％～10％，更佳地为5％～8％。

所述的析晶结束后，较佳地，抽滤，得滤饼，水洗，干燥，即得泊利度胺纯品。

所述的热过滤较佳地为重结晶结束后，在以重结晶体系不析出泊利度胺固体的情况下进行过滤。

通过大量的实验证实，N,N-二甲基乙酰胺和水混合溶液对泊利度胺粗品的重结晶效果较好，并且经过大量的实验证实，当N,N-二甲基乙酰胺和水的体积比为4:1～8:1时，重结晶的效果最佳。

本发明中，可按照本领域常规的泊利度胺粗品制备方法制得泊利度胺粗品，且该粗品HPLC纯度为80～99％，即适用于上述纯化方法进行纯化。经上述纯化方法制得的泊利度胺HPLC纯度可达到99.9％。

本发明中，所述的泊利度胺粗品的制备方法，较佳地，其包括下列步骤：N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺与其他类溶剂的混合溶剂中，在钯碳的催化下，将如式Ⅱ所示的化合物与氢气进行如下所示的还原反应；

其中，所述的其他类溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或水。