[发明专利]叶酸靶向Pyro光敏的合成和应用

说明书

本发明采用长链聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)连接Pyro与小分子叶酸来发展新型的光动力治疗药物。Pyro是一种有潜力的光敏化合物，具备高效的单线态氧产生能力和较高消光系数。叶酸分子与肿瘤细胞具有很强的亲和能力。这种经长链聚乙二醇修饰的新型的叶酸靶向的Pyro光敏剂能够明显增加光敏剂在肿瘤组织中的积累能力，并且明显提高光敏剂的光动力治疗效果，不同长度链长的聚乙二醇对光敏剂在肿瘤部位的富集作用及光动力治疗效果有不同的影响。

本发明涉及长链聚乙二醇偶联的叶酸靶向Pyro光敏剂(简称为FA-PEG-Pyro)的合成以及在肿瘤光动力治疗及肿瘤成像诊断方面的应用。

背景技术

目前，临床上治疗癌症的方法主要包括放疗、化疗和手术治疗三种手段，然而，这些传统的治疗方法在杀伤肿瘤组织的同时，也会损伤机体正常的组织，造成全身的毒性。光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)，作为临床上应用的一种微创型治疗策略越来越受到重视。当通过特定波长的光激发光敏剂时，PDT利用组织中的O₂产生单线态氧，从而产生一系列的光化学及光生物学过程导致肿瘤组织不可逆的光敏损伤(Dolmans et al.,2003；Dougherty et al.,1998；Sharman et al.,1999)。此外，研究发现PDT还具备其它重要特性，例如：PDT可以重复给药治疗而不会产生耐药性问题(Nseyoet al.,1998)，能够激活机体的抗肿瘤免疫反应(Castano et al.,2006；Triesscheijn et al.,2006)。PDT由于其光学特性也可以作为成像诊断试剂，从而实现肿瘤的诊断和治疗一体化(Josefsen andBoyle,2012)。因此，PDT成为一种越来越重要的肿瘤治疗方法，目前已经被包括中国，美国，欧盟在内的世界上十多个国家的食品和药品监督部门批准用于临床治疗。随着光敏药物被研发升级，光动力治疗在肿瘤治疗方面的研究也越来越深入。

然而，由于缺乏理想的光敏剂，限制了光动力治疗作为一线的肿瘤治疗方法的应用(Detty et al.,2004)。目前，尽管美国食品药品监督局(FDA)已经批准了一些光敏类药物进入临床使用，并且很多的光敏剂正在进行临床前研究(Agostinis et al.,2011)，它们都远不是理想的光敏剂。理想的光敏剂应该首先具有高效的光动力杀伤功能，能高效率的杀伤肿瘤细胞；其次它应该具有理想的肿瘤富集功能，增加药物在肿瘤部位的浓度而提高对肿瘤的杀伤能力，同时降低对正常组织的光毒副作用。开发理想的光敏剂对于肿瘤的光动力治疗的临床应用非常重要。Photofrin作为临床上被批准的应用最为广泛的第一代光敏剂，但其治疗波长偏短(630nm)，而且其消光系数不理想(1170L mol^-1cm^-1)(Van Geel etal.,1995)，因而其产生单线态氧的能力有限，在临床使用中的治疗效果也非常有限(Moriwaki S I et al，2001)。相比photofrin，化合物焦脱镁叶绿酸a(Pyropheophorbidea,Pyro)是一种在某些方面具有更理想特性的光敏剂，它在更长的波长(668nm)下的消光系数(3.79×10⁴L mol^-1cm^-1)(Jasinski,2009；Sunand Leung,2002)是Photofrin的30倍以上，具有理想的单线态氧量子产率(约为50％)，因此具有强得多的细胞光动力杀伤活性。但是，Pyro也具有致命的缺点限制其在临床上的应用。Pyro的水溶性差，它的药代动力学特性使它无法直接应用于肿瘤治疗；其次它基本不具有肿瘤定位能力，肿瘤组织的浓度低，而正常组织中的药物浓度高，光动力治疗过程会对正常组织产生较为严重的光毒副作用。通过对Pyro进行结构改造，解决它的临床应用的限制缺点，有望发展出理想的光敏剂。