[发明专利]系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了系列1,2,3,4‑四氢异喹啉‑4‑酮化合物及其合成方法与应用。它是在催化剂作用下，二甲基亚砜与氮丙啶发生氧化开环，继而产生的氮负离子与分子内的缺电子烯烃发生氮杂迈克尔加成反应给出系列1,2,3,4‑四氢异喹啉‑4‑酮化合物。这一方法涉及到一根碳氧双键的形成和一根碳氮单键的形成，成键效率高，且原子经济性好，对各类取代基具有较好的普适性。所开发出的系列1,2,3,4‑四氢异喹啉‑4‑酮化合物官能团化程度高，具有良好的应用前景。特别是用在制备缓解疼痛药物中间体方面有很好的应用价值。

本发明得到国家自然科学基金（21302140, 21402141），天津师范大学引进人才项目（5RL121, 5RL122）的资助。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及系列1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮化合物及其合成方法与应用。

背景技术

1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮作为一种含氮杂环，其结构单元广泛存在于多种生物活性化合物中。如专利WO 2016055479中报道2-(2-(2,6-二氯苯基)乙酰基)-1-甲基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮为一类多巴胺受体D1的阳性变构调节剂。可以用于治疗涉及M1受体的疾病，例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛障碍或睡眠障碍。此外，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮也是合成其他含有四氢异喹啉母环生物活性化合物的重要中间体。如专利WO2009005459中报道1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮类化合物与格氏试剂加成可以给出一类具有止痛性的生物活性分子。

目前1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮的典型合成方法主要包括分子内的付氏反应，分子内的Dickmann缩合和分子内的锂-酰基化反应。(a) E. D. Phillips, S. C. Hirst, M.W. D.Perry, J. Withnall, J. Org. Chem., 2003, 68, 8700; (b) M. S. Allen, P.Skolnick, J. M. Cook, J. Med. Chem., 1992, 35, 368;(c)Y. Yuan, S. A. Zaidi,D. L. Stevens, K. L. Scoggins, P. D. Mosier, G. E. Kellogg, W. L. Dewey, D.E. Selley, Y. Zhang, Bioorg. Med. Chem.,2015, 23, 1701; (d) A. Bourry, R.Akue-Gedu, J.-P. Henichart, G. Sanz, B. Rigo, Tetrahedron Lett.,2004, 45,2097; (e) R. M. Williams, P. P. Ehrlich, W. Zhai, J. Hendrix, J. Org. Chem.,1987, 52, 2615; (f) L. L. Martin, S. J. Scott, M. N. Agnew, L. L. Setescak,J. Org. Chem., 1986, 51, 3697; (g) G. Grethe, H. L. Lee, M. Uskoković, A.Brossi, J. Org. Chem.,1968, 33, 491; (h) F. Lieby-Muller, F. Marion, P.Schmitt, J. -P. Annereau, A. Kruczynski,N. Guilbaud, C. Bailly, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 184; (i) H. Faltz, C. Bender, B. M. Woehrl, K. Vogel-Bachmayr, U. Huebscher, K. Ramadan, J. Liebscher, Eur. J. Org. Chem.,2004,3484; (j) J. Ruiz, N. Sotomayor, E. Lete, Org. Lett., 2003, 5, 1115; (k) H.Faltz, A. Radspieler, J. Liebscher, Synlett, 1997, 1071.尽管这些策略能够提供有效的合成1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮方法，但是这些策略存在反应条件苛刻，原子经济性较差，反应底物范围普适性不强等缺点，在一定程度上限制了这些策略的应用。串联反应是高效的，原子经济性的环化反应的杰出代表，然而文献中关于应用串联环化反应构筑1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮的方法非常稀少，(a) K. R. Prasad, C. Nagaraju, Org. Lett.,2013, 15, 2778; (b) L. Wei, J. Zhang, Chem. Commun., 2012, 48, 2636. 发展高效的，绿色的，条件温和的1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酮合成方法仍是一个值得深入研究的课题。