[发明专利]一种中度疏水性药物稳定纳米混悬剂的制备方法

说明书

一种中度疏水性药物的纳米混悬剂的制备方法，属于纳米药剂的生产技术领域。将中度疏水药物与疏水端官能团化的两亲性嵌段共聚物溶于与水能互溶的有机溶剂，将该溶液与具有一定pH的水快速射流共混，药物与嵌段共聚物发生电离产生相反电荷，进而形成复合物，大大降低药物的表观疏水性，与嵌段共聚物瞬时共析出，制备得到药物纳米混悬剂。得的纳米混悬剂具有颗粒平均尺寸小、超高载药量、尺寸稳定时间长及单分散性好的优异特点。

技术领域

本发明属于纳米药剂的生产技术领域。

背景技术

制备尺度随时间稳定的纳米级载体是众多领域共同关心的话题，特别是一些具有超高负载能力的纳米级载体。例如，在制药领域，超过40%新发现的有机药物小分子具有极低的水溶解度。这些疏水药物因为给药困难，大部分不得不被放弃开发。人们往往会尝试把这些小分子制成纳米制剂，以改善其在水中的分散性及增加其溶解速率，从而提高其生物可利用度。

对于常见的纳米级载体，如胶束、囊泡、脂质体等，虽然随时间具有较好的尺度稳定性，但由于疏水药物分子在载体内部疏水区中的热力学溶解度并不高，载药量普遍较低，一般在20 wt%以下。在制备这些载体时，通过滴加和搅拌使小分子溶解在载体内，其达到热力学平衡所需时间较长，一般需要几小时到几天。相反，对于动力学稳定的纳米颗粒悬浮液（常常也被简称为纳米颗粒），小分子在颗粒内部因为处于动力学稳定态，负载量不受上述热力学溶解度的限制，因此颗粒可具有超高的载药能力。

但是高负载量高分子纳米颗粒尺寸随时间稳定性的问题仍然是当前制备纳米颗粒方法的瓶颈。这是由于对于热力学不稳定的大小不均一颗粒，小颗粒由于比表面积大溶解速率快于大颗粒，在系统总自由能降低的驱动下，会发生小颗粒消溶而大颗粒增大的过程。并且溶质分子在溶液媒介中的溶解度越大，其颗粒的奥氏熟化和尺寸变化速度将越快。因此，对于中度或较低疏水性的溶质小分子，其颗粒的高负载量与粒径的高稳定性无法同时获得满足。

发明内容

本发明的目的是提供一种纳米混悬剂的制备方法，同时满足负载中度疏水性药物、具有超高载药量、颗粒粒径随时间稳定。

本发明的技术方案是：先将中度疏水性药物与疏水端官能团化的两亲性嵌段共聚物溶于与水能互溶的有机溶剂中，取得混合溶液；再将混合溶液与pH值为9的水通过快速湍流混合，得到药物纳米混悬剂，所述中度疏水性药物2<LogP<9。

疏水药物因带有一定量羧基、羟基等可电离基团而展示出一定的亲水性，疏水性被降低，而成为中度疏水性药物。在一定pH下会发生电离，常带有负电荷，如姜黄素在pH>8发生电离带负电荷。两亲性嵌段共聚物一段具有亲水性，一段具有疏水性，在疏水段的末端带有可电离的官能团。在一定pH条件下，两亲性嵌段共聚物疏水段的末端官能团在一定pH条件下电离，带上与药物相反的电荷。如端胺基在pH<10带正电荷，在8<pH<10，带端胺基的两亲性嵌段共聚物与姜黄素带相反电荷。

本发明将共聚物和药物的混合溶液与pH值为9的水通过快速湍流混合，药物与嵌段共聚物疏水段均发生电离产生相反电荷而相互吸引，将中度疏水性药物转变为高疏水性药物。所使用有机溶剂能与水互溶，有机溶剂移向水相，药物与共聚物溶解度瞬时下降而析出。该混合在密闭微腔体内进行，形成的纳米悬浮液从混合器出口流出。该混合过程具有高能密度耗散，将输入的能量有效转化为颗粒的表面能，确保颗粒形成纳米级。同时，吸附在颗粒表面的两亲性嵌段共聚物可作为表面活性剂，限制颗粒的进一步生长和颗粒间团聚，使产生的纳米颗粒具有较好的稳定性，本发明解决了对于非高疏水性药物的高载药纳米颗粒尺度随时间不稳定的问题。

因为药物的水溶解度被降低，其颗粒的奥氏熟化被抑制，颗粒尺寸稳定性得以增强。所制得的纳米混悬剂具有颗粒平均尺寸小（50～200 nm）、超高载药量（50～80 wt%）、尺寸稳定时间长（一个月以上）及单分散性好（PDI<0.3）的优异特点。