[发明专利]吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药制备领域，具体涉及吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一类吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物，结构如式I所示。本发明还提供上述吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物的制备方法和用途。本发明提供的吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物，是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有抑制EZH2活性，为抗肿瘤和自身免疫性疾病的药物开发和应用提供了新的选择。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

现今肿瘤已成为一类严重威胁人类健康和生命的多发病和致死病，其致死率已经超过心脑血管类疾病，成为人类健康的第一大杀手。近年来，全世界恶性肿瘤的发病率呈不断上升的趋势。表观遗传修饰(epigenetic modification)在包括细胞增殖、分化和细胞存活的许多细胞过程的调节中发挥重要作用。包括在DNA或组蛋白甲基化中的整体改变、非编码RNA和核小体重塑失调，其导致肿瘤基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活。研究表明，很多疾病如肿瘤、神经发育紊乱、神经变性、神经系统疾和自身免疫性疾病等的发生、发展都与表观遗传学修饰标志类型出错或者修饰的时间或地点出错有关。EZH2是蛋白PRC2的核心组成部分，起组蛋白甲基转移酶的作用，能使H3K27侧链上的ε氨基发生三甲基化。H3K27三甲基化被认为是在PcG沉默机制中起作用的主要存在形式。三甲化后的H3K27后能将PRC1复合物招募到特定基因位点，从而沉默与细胞分化、抑制增殖在内的基因，导致肿瘤的发生。目前，已经发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌，结直肠癌，横纹肌瘤等多种肿瘤中有EZH2的过表达，这使得EZH2成为治愈肿瘤的潜在靶点。

越来越多的证据表明，对于抗癌治疗的长期有效需要两个或更多的癌基因途经的共同抑制，而采用特异性抑制剂来对癌症表观基因组进行调解可能会直接改变获得性转录抗性机制的有效组合疗法。因此开发EZH2选择性抑制剂有望与其他药物联合作用，达到彻底治愈肿瘤的效果。

目前认为肿瘤的发生、治疗抵抗和复发转移皆依赖于肿瘤干细胞的自我更新、多向分化及其高致瘤性。尽管肿瘤干细胞在肿瘤体积中所占的比例还不到5％，其不断的自我更新能力及对放化疗抵抗是肿瘤难以根除的根源所在。目前有文献报道EZH2功能与肿瘤干细胞的自我更新，转移等恶性生物学特性相关，因此开发EZH2选择性抑制剂有望能同时彻底杀死肿瘤干细胞，为彻底治愈肿瘤避免复发带来希望。

因此以EZH2为靶点的靶向小分子抑制剂在多种实体瘤与血液瘤中既能抑制分化细胞的增殖又能彻底杀死肿瘤干细胞，同时有望克服肿瘤获得性耐药，因此开发EZH2抑制剂能避免耐药与复发，从而彻底治愈肿瘤。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物，结构如式I所示：

其中，W、X、Y、Z独立地为N或C；V为O或N；

R₁～R₃独立地为-H、C1～C4烷基、-CF₃、-NO₂、C1～C4烷氧基、卤素；或，R₂和R₃组合形成环，所述环为C5～C8环烷基；

R₄、R₅独立地为-H、-CF₃、C5～C8环烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或苄基；m＝1～6；

R₆独立地为-CF₃、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NO₂、-NH₂、卤素、苄基或C5～C8环烷基；n＝0～4；

R₇为-H、C1～C4烷基、C5～C8环烷基或苄基。