[发明专利]一种地佐辛杂质A及其同系物的制备方法

说明书

本发明公开了一种地佐辛杂质A及其同系物的制备方法，包括如下步骤：以地佐辛及其同系物为原料，以过渡金属为催化剂、过氧化物为氧化剂，反应得到地佐辛杂质A及其同系物。本发明的优点在于：提供了一种新的化学方法，将酚类物质转化为环氧化物，同时所用试剂简单易得，操作简便，部分未反应的原料可以回收。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种地佐辛杂质A及其同系物的制备方法。

背景技术

地佐辛(Dezocine)是一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由阿斯利康(Astrazeneca)公司研发，属于一种人工合成的混合型阿片受体激动-拮抗剂。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，市场和医疗机构认可度不断提升，临床需求不断增大。地佐辛成瘾性小，用于治疗术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛以及晚期癌症患者的疼痛。目前，地佐辛已经获得中国国家食品药品监督管理局的批准上市，且其合成工艺已经实现产业化(CN102503840A)。地佐辛在稳定性实验过程中易发生降解反应，产生杂质A，其化学结构如下：

目前，共有6篇学术文章和1篇专利报道了将酚类物质转化为相应环氧化物的方法，分为化学法和发酵法。在原料结构上，化学法要求酚羟基对位的饱和碳原子上含有羟基；在氧化方法上，化学法又分为NaBiO₃法和t-BuOK/O₂法(WO2013/10102A2,2013；J.Am.Chem.Soc,2014,126,16783-16792；J.Am.Chem.Soc,1997,119,11315-11316；J.Org.Chem.,1986,51,2257-2266)。对于酚羟基对位的碳原子上不含羟基或者碳原子上含有双键的原料，需要采用发酵法进行相应环氧化物的制备(Bioscience，biotechnology，and biochemistry,1993,57,1387-1388；Anales de Quimica,1994,90,365-367；Heterocycles,1997,44,95-104)。

目前，采用化学法将酚羟基对位的饱和碳原子上不含羟基的酚类物质转化为相应的环氧化物尚未有报道。

发明内容

本发明以地佐辛杂质A及其同系物的合成为例，采用化学法将酚羟基对位饱和碳原子上不含羟基的酚类物质转化为相应的环氧化物，提供的转化方法填补了这一领域的空白，对于酚类物质的多样化转化具有重要研究意义。同时，本发明合成的地佐辛杂质A及其同系物对促进地佐辛的质量研究具有重要意义，为地佐辛的临床用药安全提供更多的指导意义。

本发明的目的是提供一种地佐辛杂质A及其同系物的制备方法，该方法所用试剂简单易得，操作简便，部分未反应的原料可以回收。

本发明是通过以下技术方案加以实现的，本发明提供了一种地佐辛杂质A及其同系物的制备方法，这里，所述的地佐辛杂质A及其同系物如式(I)所示：

所述的制备方法包括以下步骤：

1)向反应容器中加入式(II)所示的化合物、过渡金属催化剂、过氧化物、反应助剂、反应溶剂，在-40℃-90℃反应；

2)步骤1)制得的反应混合物经后处理，分离得到式(I)所示化合物。