[发明专利]N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一类N‑烷基取代苯甲酸衍生物，该类化合物经体外实验证明，对A，B型流感病毒神经氨酸酶均显示出较强的活性；与现在已上市的活性化合物相比较，本发明的活性化合物没有手性中心，合成更加简单；同时原料简单易得，市场供应多，价格低廉。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类N-烷基取代苯甲酸衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

流行性感冒是由流感病毒引起的一种全球性的感染性疾病，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播；典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。根据病毒表面的蛋白种类和结合的不同，甲型流感病毒进一步分为亚型，包括甲型H1N1、H3N2等。H被称为红细胞凝聚素，N被称作神经氨酸苷酶，它们都是糖蛋白，分布在病毒表面。H有1-15个亚型，N有1-9个亚型(在甲型病毒的情况下)。甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H1N1具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。

为目标人群接种疫苗和药物治疗是防治流感的主要措施。由于流感病毒亚型多且经常变异的特点使人类对流感爆发的预测准确性大大降低，当新型高致病性病毒亚型出现时，要在其传播之前生产出相应的疫苗是几乎不可能完成的任务。所以有效的抗流感病毒药物可以控制流感大流行及为疫苗的研制赢得宝贵的时间。目前，流感病毒预防与治疗的主要手段是使用神经氨酸酶抑制剂药物，该药物是以流感病毒表面的神经氨酸酶(NA)为靶点。NA作为病毒表面的一种是一个呈蘑菇状的四聚体糖蛋白，具有水解唾液酸的活性，当成熟的流感病毒经出芽的方式脱离宿主细胞之后，病毒表面的血凝素会经由唾液酸受体与宿主细胞膜保持联系，需要由神经氨酸酶将唾液酸水解，切断病毒与宿主细胞的最后联系，使病毒能顺利从宿主细胞中释放，继而感染下一个宿主细胞。因此，抑制NA能保护宿主免受病毒感染和延迟病毒的传播，神经氨酸酶也成为流感治疗药物的一个强效的作用靶点。

由于流感病毒的易变异性，预测其致病趋势并研发相应的疫苗困难重重，因此药物治疗仍然是现在应对流感病毒的主要手段；目前临床应用较广，疗效显著的流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦，尽管其对流感病毒特异性较高，但是近年来发现越来越多的抗药性病例。由于其含有多个手性中心，合成成本较高，价格高昂，无形地增加了病人的经济负担，并且价格昂贵基层医疗机构不能配备，不利于国家对流感爆发的预防及控制。因此，开发新型的，高效，低成本的抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂具有重要的现实意义。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一类N-烷基取代苯甲酸衍生物。

本发明的目的是这样实现的：

一类N-烷基取代苯甲酸衍生物，具有如下结构：

发明人意外发现，上述N-烷基取代苯甲酸衍生物，在具有较强抗H1N1流感活性的同时，还具有较强的抗H3N2流感活性，甚至对B型流感也有较好的治疗效果。

根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供一类N-烷基取代苯甲酸衍生物，可以作为原料或者药物中间体制备得到上述苯甲酸衍生物I-IV。

一类苯甲酸衍生物，具有如下结构：