[发明专利]一种68Ga标记的类艾塞那肽化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种⁶⁸Ga标记的类艾塞那肽化合物及其制备方法和应用。⁶⁸Ga‑NOTA‑MAL‑Cys³⁹‑exendin‑4由⁶⁸Ga标记前体化合物NOTA‑MAL‑Cys³⁹‑exendin‑4制得。本发明所述⁶⁸Ga‑NOTA‑MAL‑Cys³⁹‑exendin‑4的合成时间约25min，标记产率高达80%以上，HPLC法测定产品放化纯>98%，标记产物⁶⁸Ga‑NOTA‑MAL‑Cys³⁹‑exendin‑4可以与GLP‑1受体特异性结合，是很有潜力的GLP‑1受体显像剂，适用于临床胰岛素瘤的诊断。

技术领域

本发明属于放射性核素标记技术领域，具体涉及一种⁶⁸Ga标记的类艾塞那肽化合物及其制备方法和应用。

背景技术

胰岛素瘤又称胰岛β细胞瘤，是胰腺神经内分泌肿瘤中较为常见的一种，可引发高胰岛素血症，导致低血糖等症状。手术治疗是胰岛素瘤唯一的根治手段，而术前精确定位又是实施手术治疗的关键。因胰岛素瘤的瘤体较小(通常小于1-2cm)，常规的影像学检查可能出现漏诊，血管造影、选择性动脉钙刺激静脉采血测定胰岛素(ASVS)虽可提高检出率，但属侵入检查，存在感染、出血等危险因素。精确度高且无创的肿瘤定位方式已成为近年来的研究热点。

目前，生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)显像被认为是检测胃肠胰腺神经内分泌肿瘤最敏感的方法。常用的探针如¹¹¹In-DTPA-奥曲肽，它与肿瘤表达的SSTR-2特异性结合，显像敏感度达80％～90％。然而许多胰岛素瘤不表达SSTR-2，¹¹¹In-DTPA-奥曲肽显像的敏感度低于50％。针对不同肿瘤中特定高表达的肽受体，选择合适的分子探针进行肿瘤显像，可以提高诊断的准确性和敏感度。

研究显示，胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1receptor，GLP-1R)在神经内分泌肿瘤中高度表达，尤以胰岛素瘤过度表达，而在正常组织如胰岛，肺，肠等中少量表达，这为胰岛素瘤的受体显像和靶向治疗提供了理想靶点。胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 是由肠道细胞分泌的一种多功能肽类激素，在调节葡萄糖稳态中发挥重要作用。GLP-1通过与GLP-1受体(GLP-1R)特异性地结合，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生。然而GLP-1在体内很快被降解，半衰期极短(仅2min)，使其临床应用价值受到限制。

艾塞那肽(Exendin-4)是从希拉毒蜥唾液中分离的一种多肽激素，由39个氨基酸残基组成，与GLP-1有53％的同源性。与天然GLP-1相比，GLP-1受体激动剂艾塞那肽具有较强的二肽基酶抗性(血浆半衰期为60～90min)，可以在体内更持续，稳定的发挥GLP-1样效应。研究显示，胰岛素瘤特别是良性胰岛素瘤高表达GLP-1R。多种放射性核素标记exendin-4的类似物用于胰岛素瘤的显像在国内外也得到了广泛的研究。¹¹¹In和⁹⁹Tcm标记的 exendin-4类似物用于胰岛素瘤的SPECT显像均已进行动物实验和临床研究。Wicki等用¹¹¹In-DTPA-Lys⁴⁰-Exendin-4对荷胰岛素瘤小鼠进行SPECT显像研究，药物在肿瘤处浓聚，Wild尝试用⁹⁹Tcm标记exendin-4类似物用于荷胰岛素瘤小鼠显像，Sowa-Staszczak则进行了临床试验，均取得良好效果。但是较低的分辨率和较高的辐照剂量，限制了其发展。