[发明专利]一种β‑羟基‑γ‑氨基酸衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及氨基酸衍生物合成领域，具体而言，涉及一种β-羟基-γ-氨基酸衍生物的合成方法。

背景技术

β-羟基-γ-氨基酸结构是许多活性化合物重要的结构单元。在天然化合物胃蛋白酶抑制剂(Pepstatin，结构式如下)中就存在β-羟基-γ-氨基酸结构(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(Statine，结构式如下)。另外，在许多活性天然产物中也发现了β-羟基-γ-氨基酸片断，如Pepstatin、紫杉醇(Taxol，结构式如下)和Hapalasin(结构式如下)等。β-羟基-γ-氨基酸结构作为一种非天然氨基酸片段，对母体化合物的活性有重要影响，研究该结构片段的合成对构建已知化合物有非常重要的意义和价值。

目前合成β-羟基-γ-氨基酸衍生物有如下一些技术手段和方法：

以光学活性α-氨基酸及其衍生物为原料的合成方法，即以α-氨基酸为起始原料，先还原生成醛，进一步与烯醇、格氏试剂等反应进行亲核加成。该方法从氨基酸出发合成，由于羟醛缩合反应立体选择性不高，通常生成为顺、反式混合物。

不对称氧化法，以反式烯丙醇为原料，经不对称Sharpless环氧化反应得到2，3-环氧醇，在二叠氮基二异丙氧基肽作用下经二苯甲胺亲核开环，得到二醇化合物；再经亲核取代反应，引入氰基，最后高锰酸钾氧化得到β-羟基-γ-氨基酸。或将α，β-不饱和酯进行不对称双羟化反应，高对映选择性得到邻二醇，进而将β-羟基转化为叠氮基，再经过羟基保护、Arndt-Eistert重氮化及Wolff重排最终得到β-羟基-γ-氨基酸。或以Sharpless手性催化剂催化烯烃的不对称氨羟化反应，一步引入羟基和氨基，得到了中等收率和较高的ee值，再经向C端延长一个碳原子，得到β-羟基-γ-氨基酸。上述各不对称氧化法要经过多步反应，并且需要使用多种催化剂，以及重氮化、氧化及重排等多种反应条件需要控制，从合成收率及选择性来说也没有更高效的结果。

噁唑烷酮中间体出发构建结构，即首先Evans手性助剂不对称羟醛加成引入手性羟基，不对称Allylation反应脱去手性助剂生成羧酸，再进行Curtius重排反应得到噁唑烷酮；然后氨基保护，在碳酸铯的作用下发生开环反应及羟基保护，最后硼氢化-氧化反应得到最终产物β-羟基-γ-氨基酸。上述噁唑烷酮中间体方法同样也要经过多步反应，并且噁唑烷酮化合物本身也需要多步反应合成制备得到。α-氯乙酰噁唑烷酮和手性的氨基醛反应两步就可以得到所需产物，但反应需要在低温-78℃下进行，同时要使用SmI₂试剂。

苹果酸为起始原料合成，以(S)-苹果酸为原料合成先合成N-保护的苹果酰亚胺，再经格氏试剂加成和脱氧还原得到β-羟基-γ-氨基酸。上述从苹果酸出发的方法同样需要多步反应才能得到。

整体来看，以上报道的路线和方法虽然都能得到β-羟基-γ-氨基酸衍生物结构，但由于大多都反应路线较长，反应整体收率不高(约为10％)，且反应试剂有些过于昂贵，整体路线合成成本较高，不利于大规模稳定生产。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种β-羟基-γ-氨基酸衍生物的合成方法，以解决现有技术中的β-羟基-γ-氨基酸衍生物的合成路线长、收率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种β-羟基-γ-氨基酸衍生物的合成方法，包括：步骤S1，使化合物A和化合物B进行Reformatsky反应，得到含有产物A的第一产物体系；步骤S2，利用脂肪酶对产物A进行手性拆分，得到含有β-羟基-γ-氨基酸衍生物的第二产物体系，其中，

化合物A的结构式为：其中，R₁和R₂各自独立地选自H、C₁～C₄的烷基和C₁～C₄的环烷基中的任意一种，PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基或Fmoc；化合物B的结构式为：其中，R₃选自H、C₁～C₄的烷基和C₁～C₄的环烷基中的任意一种，R₄为甲基或乙基；产物A的结构式为：β-羟基-γ-氨基酸衍生物的结构式为：