[发明专利]胰腺GnRH受体功能调节剂制备治疗2型糖尿病药物的应用在审

专利信息
申请号: 201710524360.5 申请日: 2017-06-30
公开(公告)号: CN107412769A 公开(公告)日: 2017-12-01
发明(设计)人: 姬秋和 申请(专利权)人: 中国人民解放军第四军医大学
主分类号: A61K45/00 分类号: A61K45/00;A61P3/10
代理公司: 西安恒泰知识产权代理事务所61216 代理人: 史玫
地址: 710032 *** 国省代码: 陕西;61
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摘要:
搜索关键词: 胰腺 gnrh 受体 功能 调节剂 制备 治疗 糖尿病药物 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及2型糖尿病的治疗药物,具体涉及胰腺GnRH受体功能调节剂用于制备治疗2型糖尿病药物的应用,以及胰腺GnRH分泌调节物用于制备治疗2型糖尿病药物的应用。

背景技术

2型糖尿病的发病机制尚不完全明确,然而胰岛激素分泌缺陷是2型糖尿病发病的重要机制之一。

以胰岛素分泌为例,生理性胰岛素分泌存在脉冲性分泌、第一时相分泌(有些特定研究中称为早时相分泌)和第二时相分泌,这三者均属于胰岛素分泌的时相问题。同时胰岛中多种胰岛细胞交织分布相互影响,也存在分泌时相的问题;以胰高血糖素为代表的其它胰岛激素也在血糖调节以及2型糖尿病发病机制起到重要作用,例如研究发现生理条件下胰岛素抑制胰高糖素的分泌,进餐后或高血糖时胰高糖素分泌下降。

已有研究显示2型糖尿病患者进餐后胰高糖素的分泌没有反应性下降,此是2型糖尿病发病机制中重要的一环,也是糖尿病高血糖逐步加重进展的重要原因之一。

目前已有的糖尿病治疗策略中涉及有格列奈类降糖药可以通过关闭ATP敏感钾通道恢复胰岛素分泌的第一时相,磺脲类降糖药物可以刺激胰岛素分泌;另有胰高糖素样多肽-1(GLP-1)相关药物,模拟或提高自身GLP-1通过GLP-1受体刺激胰岛素分泌,抑制胰高糖素的分泌。

然而这些药物没有涉及本申请所涉及的GnRH(促性腺激素释放激素,Gonadotropin-releasing hormone)通路调节胰岛素分泌的脉冲时相问题,也就是没有涵盖胰岛中包括胰岛素和胰高糖素为主的胰岛激素分泌的时相问题,也没有涉及到高糖对胰高糖素抑制机制失调的问题。同时没有涉及本发明所述及的通过GnRH及其受体途径调节胰岛激素分泌的时相,恢复胰高糖素被高糖抑制状态作为治疗2型糖尿病的策略。

最早发现GnRH是由下丘脑合成的十肽,在下丘脑-垂体-性腺轴中担任“指挥官”的角色。由于其半衰期仅有2-4min,此后迅速被降解并经肾脏排泄且难以在外周血中检测出来。

发明内容

通过对正常葡萄糖浓度和模拟糖尿病的高浓度葡萄糖、胰腺灌注GnRH与否,以及胰腺GnRH受体阻断剂,本发明发现一定浓度的胰腺GnRH对胰岛主要激素胰岛素和胰高糖素的分泌时相具有重要的调节作用,灌注溶液中存在合理浓度GnRH时高糖不仅不抑制胰高糖素的分泌(生理条件下如此),反而刺激胰高糖素的分泌,同时导致胰岛素分泌高峰延迟。此为胰腺GnRH及其受体途径的调节物用于制备调节胰岛激素分泌时相的药物,进而制备经胰腺GnRH及其受体途径通过恢复高糖对胰高糖素抑制的药物提供了理论和实验基础。

附图说明

图1.为大鼠胰腺双标记免疫荧光染色×320;A、B、C、D为阴性对照组(PBS代替一抗孵育);E、F、G、H为GnRHR-Glucagon混合液孵育组,结果示:GnRHR与胰高血糖素共表达于胰岛α细胞,且二者的分布与数量一致。

图2.大鼠胰腺分组灌注流程示意图,ND为正常对照组、HFD为高脂饲养组。

图3.正常或高脂饲料喂养大鼠胰腺灌注高糖不含/含10-6mol/L GnRH后胰岛素分泌曲线。结果显示高脂饲料喂养大鼠的胰岛素分泌延迟,胰岛素第二时相分泌增加。

图4.标准饲料(图A)或高脂饲料(图B)喂养大鼠胰腺灌注不含/含10-6mol/L GnRH后胰岛素分泌曲线。结果显示10-6mmol/L GnRH对高脂饲料喂养大鼠出现的胰岛素分泌延迟具有加强作用。

图5.标准饲料(ND)或高脂饲料(HFD)喂养大鼠胰腺高糖和10-6mol/L GnRH灌注后胰岛素的分泌曲线。结果示10-6mol/L GnRH灌注后高脂大鼠的胰岛素分泌延迟仍存在。

图6.标准(ND)或高脂(HFD)饲料大鼠胰腺灌注不含/含10-6mol/L GnRH后胰岛素曲线下面积(*同一时间段,10-6mol/L GnRH组与GnRH(-)组相比,P<0.05)。结果示:标准饲食大鼠10-6mol/L GnRH刺激与否胰岛素的第一时相分泌和高脂饲食大鼠10-6mol/L GnRH刺激与否胰岛素的第二时相分泌曲线下面积具有统计学差异。

图7.标准饲养和高脂饲养大鼠高糖灌注时的胰高糖素分泌曲线。

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