[发明专利]一种替诺福韦前药的制备方法

说明书

本发明涉及一种替诺福韦前药的制备方法。具体而言，本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物的制备方法，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

本申请是中国专利申请号为201310041647.4，发明名称为“一种替诺福韦前药及其在医药上的应用”，申请日为2013年2月1日的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种替诺福韦前药的制备方法。

背景技术

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒,简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。乙型肝炎病毒DNA(脱氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括，西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒,用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxilfumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。

由于富马酸替诺福韦酯对由血清酶介导的水解反应高度敏感，不能有效增加作用部位药物浓度，同时在代谢过程释放两当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以及脂肪代谢障碍等副作用。为了提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性，降低其代谢产物-替诺福韦在血浆中的浓度从而降低药物毒性，许多制药公司正在进行研究和开发新一代替诺福韦前药，并已取得了一些成果，有的新型前药已处在I/II临床研究阶段，例如，WO0208241披露了一类用天然氨基酸(单取代)合成的替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，GS-7340)，WO2009105513公开了一类新型替诺福韦磷酸双酰胺前药，与替诺福韦磷酸双酯相比，此类新型前药增加了血浆中的稳定性，从而增加了外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的累积浓度，提高了治疗效果，例如，GS-7340与替诺福韦酯和替诺福韦相比，GS-7340在PBMCs中产生的活性成分替诺福韦总浓度为替诺福韦酯和替诺福韦的10倍和30倍。然而，GS-7340在血浆中还有一定程度的降解，在血浆中可检测到1-2％的代谢产物-替诺福韦，从而不可避免地存在像替诺福韦酯所产生的毒副作用，导致药物使用的安全性存在问题。因此，进一步研究开发具有高疗效低毒性的替诺福韦前药具有重要意义。本发明从进一步提高替诺福韦前药在血浆中的稳定性设计理念出发，利用双取代氨基酸合成了一系列替诺福韦磷酰胺酯前药，该类前药一方面在血浆中非常稳定，在血浆中完全没有检测到代谢产物-替诺福韦，另一方面，与GS-7340相比，外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的浓度显著增加，从而有可能提供一类提高疗效减低毒副作用的新型替诺福韦前药。

发明内容

发明人意外地发现了一些与现有技术相比药效更高而副作用大幅降低的化合物，与GS-7340相比，本发明化合物在血浆中足够稳定，其代谢产物-替诺福韦在血浆中完全检测不到，而其在PBMCs中的浓度反而大大提高了，这样的结果完全出乎本领域技术人员预料之外。

本发明涉及一种如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，

其中：