[发明专利]一种合成1,4-二氢吡啶类衍生物的方法

说明书

本发明一种合成1,4‑二氢吡啶类衍生物的方法，采用荧光标记的非金属有机硼氮路易斯酸碱双功能化合物作催化剂，有效的避免了重金属的污染；催化剂能回收重复利用并且能快速检测催化剂在产物中的残留量；原料来源广泛，目标产率均接近100％，反应过程中是均相反应，经色谱分离得产物。整个反应体系可以直接放大，工业化前景显著。

【技术领域】

本发明属于催化有机合成领域，具体地说涉及一种合成乐卡地平关键中间体及其衍生物的方法。

【背景技术】

有机路易斯酸碱双功能催化剂由于可协同活化亲核试剂和亲电试剂而具有较高的区域和立体选择性，因此在有机合成领域应用广泛。尽管优势众多，但也存在一些不可忽视的不足：产物和催化剂分离回收重复利用困难尤其在均相反应中；快速检测催化剂在产物中的残留量比较困难，特别是对于药物化学中。为了克服以上的难题，我们设计合成了一类荧光标记的有机硼氮路易斯酸碱双功能催化剂(在专利申请号为201710133198.4已经报道)，这类催化剂与之前报道的荧光标记的有机氮硼烷不同，我们通过引入五氟丙基、五氟苯基等吸电子基团，有效的拉伸了B-N配位键，使催化活性大幅度提高。其结构式如下：

其中，所述R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶基团为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、异丙基、硝基、乙炔基、乙烯基、烯丙基、羰基、羟基、醛基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘中的一种，R^f为含氟芳基或烷基基团。

同时，它还具有很多绝佳的优势，比如由于具有高的催化活性和荧光量子效率，使其能高效催化有机反应，同时催化剂在反应体系中能快速分离出来，并且通过光谱检测其在产物中的残留量。其次，它具有良好的稳定性、溶解性并且不存在重金属污染。因此，这类催化剂作为环境友好型反应媒介受到了人们的关注。

1,4-二氢吡啶(1,4-DHPs)是一类重要的含氮杂环化合物,具有广泛的生理活性和应用价值。其中最为重要的是一类降血压药物的关键中间体。如尼卡地平、乐卡地平、尼莫地平、尼非地平等。结构式如下：

传统合成1,4-二氢吡啶的方法是采用Hantzsch反应的“一锅法”合成，存在时间长、操作复杂、产率低等不足。之后许多研究者提出了一些改进Hantzsch反应的合成方法，但还是存在一些一定的缺陷，如应用昂贵的金属催化剂、分离难度大、产率低和催化剂在产物中的残留量快速检测等。因此，通过一种荧光标记的非金属催化剂来高效合成这类化合物，并且可以快速检测催化剂在产物中的痕量残留，具有重要的实用价值和意义。

【发明内容】

本发明的目的在于提供一种采用荧光标记的有机硼氮路易斯酸碱双功能催化剂合成乐卡地平关键中间体衍生物的合成方法，以提高目标产物的产率和催化剂的可重复利用性，同时为快速检测催化剂在产物中的残留量提供了一种新路径。

为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：

本发明以芳基/脂肪醛类物、酰基乙酸酯类衍生物、醋酸铵为原料，以荧光标记的有机硼氮路易斯酸碱双功能化合物为催化剂，以常用的有机溶剂作反应溶剂，反应在一定温度下反，应一定时间，高产率、高选择性地得到乐卡地平关键中间体类化合物。反应结束后，经色谱分离得产物和回收催化剂。

上述合成方法中，所述催化剂时具有结构式I的荧光标记的有机硼氮路易斯酸碱双功能配合物，其中，该配合物中的B中心与配体中的一个氮原子成键，还与配体中的另一个氮原子形成配位键。

上述合成方法中，所述催化剂的摩尔添加量为0.01-0.12mol％。