[发明专利]一类长效化降糖肽的设计及其应用

说明书

本发明涉及一类新型长效化降糖肽的设计及其合成方法。通过对Exendin‑4进行改造得到具有更长药理作用时间的Exendin‑4衍生物，目标多肽的合成是是通过正交保护策略固相合成方法快速实现，粗品经纯化，冻干得到长效化降糖肽。

技术领域

本发明涉及糖尿病治疗领域的一类长效化降糖肽的设计及其应用。

背景技术

糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。目前，全球约有3亿糖尿病患者，预计到2025年将增加至5亿。临床上采用胰岛素强化治疗的方法来延缓糖尿病进程，但是注射胰岛素会有低血糖的风险。治疗效果受到剂量、注射部位、注射途径等因素的影响，且个体差异较大，使用胰岛素稍有不慎，就会出现严重的低血糖副作用。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠促降血糖多肽激素，GLP-1刺激胰岛素分泌而不出现低血糖，这种葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌特性，避免了糖尿病治疗中常存在的低血糖危险。因此，GLP-1作为一种2型糖尿病治疗药物具有广阔的开发前景。

但是天然GLP-1在治疗糖尿病上具有诸多优点，例如，它在体内易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)快速降解。DPP-IV可特异性识别GLP-1的N末端8位丙氨酸(Ala)残基，从肽链N 末端8位丙氨酸(Ala)处切除二肽，使其转变为无活性的形式，其体内半衰期仅5min左右。GLP-1肽链N末端是与GLP-1受体的结合部位，若其组氨酸残基丧失，将导致GLP-1完全失去生物活性。目前普遍使用的延长GLP-1体内半衰期的修饰策略主要是对8位进行修饰，使得GLP-1能抵抗DPP-IV酶的降解，另外，将GLP-1肽链N端8位和9位的氨基酸互换也可以达到此目的。艾塞那肽是减少DPP-IV酶代谢的典型短效GLP-1受体激动剂。然而，由于 GLP-1会被肾脏快速滤过消除，抵抗DPP-IV酶的降解只能一定程度地延长GLP-1的半衰期。

本专利中，在GLP-1受体强效激动剂艾塞那肽(Exendin-4)的基础上，采用半胱氨酸-马来酰亚胺缀合策略，设计合成了一类长效化降糖肽。该策略通过半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺发生迈克尔加成反应来方便高效地引入小分子基团，可避免在早期GLP-1受体长效化激动剂的研发过程中，采用赖氨酸作为小分子基团连接臂所引起的选择性差、反应不方便等问题。

本专利中，首次将双香豆素小分子与艾塞那肽缀合，双香豆素小分子基团具有较高的血清白蛋白结合率，可增强缀合物与血清白蛋白的结合，很大程度地延长了化合物的半衰期，并可减少化合物的肾脏快速滤过和代谢失活，因而此类化合物的半衰期及体内降糖作用时间显著延长。

总之，该类化合物具有较优的成药性，能够减少病人多次注射给药的痛苦，提高病人依从性，是2型糖尿病治疗领域中极具发展前景的药物。

发明内容

本发明涉及一类带有醚键的长效化降糖肽，其特征是，多肽氨基酸序列为：