[发明专利]二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用。实验结果，本发明提供的二芳香基亚甲基二硫醚类化合物，在细胞模型上具有抑制过量谷氨酸导致的神经毒性的作用和抑制过氧化氢导致的神经毒性的作用；还具有抗血小板聚集的作用，在小鼠MCAO模型中能减少脑梗死面积的作用。这些结果表明本发明提供的这类二芳香基亚甲基二硫醚类化合物可针对脑卒中具有预防和/或治疗的作用。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

“脑卒中”(cerebral stroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)。是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。

在世界范围内，脑中风是全球排名第三的死因，也是导致成年人残疾的首要病因。据统计，美国每年有50～75万人发病。在中国，脑中风发病人数达250万/年，死亡人数达160万/年。脑卒中已超过心肌梗塞，成为国人死亡的首要病因。脑中风不仅致死率高，而且存活的患者也会留下神经行为功能损伤和认知障碍等后遗症，造成沉重的社会和家庭经济负担，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。

脑中风主要分为两种类型。70％以上为缺血性脑中风，其是指各种血栓在不同脑区引起脑血管堵塞，从而造成缺血性脑损伤，其中最常见的为大脑中动脉堵塞。颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起死亡。另外不到30％是由脑血管破裂导致的脑出血，最终也造成脑供血不足及缺血性脑损伤。脑缺血也是心脏骤停导致的后果之一。

与脑中风的严重性和危害程度相比，目前脑中风的治疗药物还非常有限。现在临床上的药物治疗主要有溶栓药、扩血管药、抗血小板聚集药以及神经保护剂。例如，对于缺血性脑中风，国际公认的唯一药物治疗手段是以组织纤溶酶原激活物急性期溶栓。但由于组织纤溶酶原激活物的治疗窗短且副作用显著(如导致脑出血及加剧兴奋性神经毒性等)，目前能以组织纤溶酶原激活物治疗的脑缺血患者不到患者总数的5％。现有研究还表明，脑卒中可引起脑内一系列细胞和分子应答机制，这些机制交织在一起最终导致脑损伤。例如，缺血性脑卒中导致的神经元死亡或损伤的机制主要有过度活性氧自由基产生的神经毒性、过量兴奋性氨基酸如谷氨酸释放导致的神经元损伤机制、多聚ADP核糖聚合酶过度激活导致的神经元死亡以及脑缺血引起的脑内过度炎症应答而导致的神经炎症损伤机制。这些病理损伤机制对脑中风治疗药物的研制和开发具有重要意义，而寻找针对同时具有多种病理损伤机制相应的药物已成为研发新型脑卒中治疗药物的重要策略。

综上，鉴于脑卒中危害大，而当前治疗手段又极其有限，因而研发新型的脑卒中预防和/或治疗药物一直是本领域前沿学者广泛关注的焦点，具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用。本发明提供的化合物不但能够在神经细胞模型具有更好抑制过量谷氨酸导致的神经毒性作用和清除过量自由基作用，具有抑制血小板聚集作用，而且具有对脑缺血再灌注损伤的小鼠大脑具有很好的保护作用，因而在针对脑卒中具有预防或治疗作用。

本发明提供了式I所示结构化合物：

其中，Ar为3,5,6-trimethylpyrazinyl或4-COOCH₃-Ph。

本发明提供的化合物为1,2-二[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]二硫醚或4,4'-二硫烷二基双(亚甲基)二苯甲酸甲酯。这两种化合物的结构在此前并未公开，本发明制备得到这两种化合物，并验证它们能够通过多种途径实现对脑卒中的预防或治疗作用。

本发明所述式I所示结构化合物在制备保护神经元细胞的制剂中的应用；