[发明专利]一种复合溶剂生产盐酸二甲双胍的方法

说明书

本发明公开了一种复合溶剂生产盐酸二甲双胍的方法，包括：二甲胺盐酸盐制备和盐酸二甲双胍制备；所述盐酸二甲双胍制备步骤，包括：加入原料和溶剂、加热升温、降温、第二次降温、离心、洗涤、结晶、干燥；所述加热升温：向加成釜夹套通入蒸汽，加热，调节搅拌转速80～130转/分，30～50分钟将釜温升至110～115℃，保持10～30分钟，继续升温15～30分钟将温度升至118～125℃，保温反应1.5～2.5小时。盐酸二甲双胍制备，使用二甲基甲酰胺和乙二醇单正丙醚双组份为溶剂，利用两种不同性质溶剂的协同作用，制得的盐酸二甲双胍，产品收率大于95%，纯度大于99.90%。

本发明是申请号201510197624.1，申请日：2015年4月24日，发明名称：“一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法”的分案申请。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体地说是涉及一种使用双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的生产方法。

背景技术

盐酸二甲双胍和其它胍类物质一样，具有很强的生理活性，可降低Ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，糖化血红蛋白（HbAlc）可下降1%～2%，对2型糖尿病有独特的治疗作用，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平，副作用小，安全性高，是目前临床上最常用的降糖药。该药具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平，患者用药期间体重通常减轻，血浆胆固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代谢得到改善。经临床试验证实，能有效降低血糖和预防冠心病。可增加胰岛素与靶器官受体的结合并同时加强受体后的作用，增加胰岛素的敏感性。

现有的盐酸二甲双胍制备主要是：二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐，然后二甲胺盐酸盐与双氰胺加成生成盐酸二甲双胍。二甲胺盐酸盐与双氰胺合成条件与精制操作不同，得到的产品纯度、熔距、溶解澄清度、原料转化率、产品效益等大不相同。

现有的二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐生产工艺大多为：向40%二甲胺水溶液中滴加盐酸，经过浓缩、结晶、烘干；有的需要向二甲胺盐酸盐浓缩液加入如EDTA等以除去杂质；部分厂家将二甲胺盐酸盐浓缩至几乎无水分时即加入溶剂与双氰胺进行加成反应，造成最终盐酸二甲双胍纯度低（含量95%左右）。

行业上二甲胺盐酸盐与双氰胺加成制备盐酸二甲双胍的方法主要有两种：一是湿法，即在有机溶剂存在下，二甲胺盐酸盐与双氰胺进行反应；一是干法，即二甲胺盐酸盐与双氰胺在熔融状态下反应，二者的优缺点分析如下：

（一）湿法工艺

优点：（1 ）选用的有机溶剂因为能很好地溶解有机化合物，它作为反应的介质时，能够促使反应在均相中发生；（2）能保证物料混合均匀和热量交换稳定，加快反应速率，并在一定程度上提高反应速率；（3）反应较为完全，过程便于控制；

缺点：（1 ）目前工艺上使用的有机溶剂有环己醇、叔戊醇、苯类等，其毒性和难以回收又使之成为对环境有害的因素；（2）反应温度偏高，一般为130～160℃，耗能较大；（3）反应时间长，易发生多个副反应；（4）得到的盐酸二甲双胍粗品中杂质数量、杂质含量较多，精制需要耗用大量的乙醇或甲醇等低沸点溶剂造成产品成本较高。

（二）干法工艺

优点：（1 ）熔融合成法是一种新型的合成法，它是在无溶剂存在的合成环境下，将固态物质加热熔融进行化学反应的方法。此法与溶剂法相比，既不需要使用有毒有害的溶剂，又不用考虑溶剂回收、废物处理等问题，能从源头上消除污染物物排放；（2）工艺过程简单、所需设备少、产率较高、成本低。