[发明专利]一种苯并二氮杂*化合物的固态形式及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了7‑氯‑3‑(5‑二甲基氨基甲基‑[1，2，4]噁二唑‑3‑基)‑5‑甲基‑4，5‑二氢‑咪唑并[1，5‑a][1，4]苯并二氮杂‑6‑酮的新的固态形式，包括晶型A、晶型B及其非晶态形态。另外，本发明还公开了该些固态形式的制备方法，及该些固态形式在制备用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或非镇静性安眠药的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种苯并二氮杂化合物的固态形式及其制备方法和应用，具体涉及7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮(式Ⅰ)的多晶形和非晶态形态，及制备方法和包括这些形态在制备药物中的应用。

背景技术

7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮对应于式Ⅰ的化合物：

WO2000/069858描述式Ⅰ是具备有价值的药效特性，表现出高的结合苯并二氮杂受体的体内外活性，并且表现出在此类适应症如焦虑障碍、失眠、情感障碍、精神病症状和障碍中快速起效和强大的治疗效应。

WO2000/069858同时公开了式Ⅰ的制备方法，然而，这些制造方法是以提高产量和化学纯度为目的的制造方法的公开，完全没有对于药物固态形式方面的记载。药物化合物的固态形式可分为3种状态，即，全局有序状态——晶态固体物质；全局无序状态——无定形态固体物质，部分有序与部分无序状态——晶态与无定形态固体物质。考虑到药物固态形式的变化可能影响各种物理和化学性质，而这些性质可能会对机械性质、稳定性、溶解性和生物利用度，以及其他的重要的药物特性产生益处或弊端，因此药物化合物的固态形式的制备和选择是复杂的。另外，药物的新的多晶型的发现扩大了材料的所有组成成分，使得制剂科学家必须采用该成分以设计具有目标释放特性或其它所需特征的药物制药剂型。

发明内容

本发明提供的是符合对化学名称7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的化合物(式Ⅰ)的固态形式的需求的实施方案，现已惊奇地发现了式Ⅰ的新晶型，该新晶型在此记作晶型A、晶型B，以及其非晶态形态。

本发明的一个目的是，提供了7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮(式Ⅰ)的化合物的2种新晶型(晶型A、晶型B)，及其非晶态形态。

本发明的另一个目的是，提供了7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮(式Ⅰ)的新晶型及非晶态形态的制备方法。

本发明的又一个目的是，提供7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氢-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的所述晶型A、所述晶型B和非晶态形态中的一种或多种在制备用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或非镇静性安眠药的药物组合物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：

本发明提供了一种式Ⅰ的结晶(晶型A)。式Ⅰ的晶型A可以通过X-射线粉末衍射分析来表征。式Ⅰ的晶型A在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为6.62±0.1°、9.12±0.1°、12.56±0.1°、12.98±0.1°、14.70±0.1°、15.94±0.1°、16.96±0.1°、18.48±0.1°、19.66±0.1°、19.80±0.1°、20.04±0.1°、21.02±0.1°、22.66±0.1°、23.70±0.1°和24.56±0.1°处有特征峰。较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。