[发明专利]一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种临床上用于治疗胆囊胆结石、原发性胆汁性肝硬化、胆汁反流性胃炎的熊去氧胆酸胶囊的处方其制备方法，属于医药技术领域，具体的属于药物制剂技术领域。

背景技术

胆结石又称胆石症，是指胆道系统包括胆囊或胆管内发生结石的疾病；胆道感染是属于常见的疾病。按发病部位分为胆囊结石和胆管结石。结石在胆囊内形成后，可刺激胆囊黏膜，不仅可引起胆囊的慢性炎症，而且当结石嵌顿在胆囊颈部或胆囊管后，还可以引起继发感染，导致胆囊的急性炎症。由于结石对胆囊黏膜的慢性刺激，还可能导致胆囊癌的发生，有报告此种胆囊癌的发生率可达1％～2％。

熊去氧胆酸的药理作用：熊去氧胆酸为正常胆汁中游离胆汁酸成分，可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使熊去氧胆酸在胆汁中含量增加，有利胆作用。熊去氧胆酸能抑制肝脏胆固醇的合成，能明显降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的分子数和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解。利于结石中胆固醇的溶解，使结石形成指数大大降低，并有利胆作用。

熊去氧胆酸还能减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒及解毒的能力，并可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度；抑制消化酶、消化液的分泌。其作用机制为降低胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶(β-羟甲基戊二酸辅酶A还原酶)的活性，提高胆固醇代谢酶7α-轻化酶的活性，由此降低胆汁胆固醇的饱和度，有利于结石中的胆固醇逐渐溶解。熊去氧胆酸为亲水性胆汁酸,具有利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用,自1957年应用于临床以来,现已广泛地用于临床各种肝病治疗,取得较好的效果。

目前临床上应用的多为德国福克大药厂的熊去氧胆酸胶囊产品-优思弗。优思弗的处方已申报专利(US4859660)，其专利已过期。经翻译专利文献发现，最终仅提供了处方中辅料的种类，并未提供处方具体的实施工艺和处方中各辅料准确的用量。因而，真实的优思弗处方和制备工艺仍然不能获得。在优思弗的说明书中，所提供处方的辅料种类和优思弗的专利也不一致。药品作为一个特殊的商品，需满足一定的特性。为了实现自制的熊去氧胆酸胶囊与优思弗胶囊的一致性，首先要使自制产品具有与优思弗一样的体外释放性能。国家药品监督管理局于2016年启动的药物一致性评价工作，其中就把溶出曲线体外释放的一致性当做一个重要的考察指标。

鉴于优思弗的处方和制备工艺不能够充分获得。优思弗价格昂贵，患者服用经济负担较重。因此，突破专利壁垒，开发不同于优思弗处方的熊去氧胆酸胶囊成为亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供的技术，是通过熊去氧胆酸胶囊处方的优化，来获得与原研产品优思弗一致体外溶出行为。本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的：

本发明所述熊去氧胆酸胶囊，其内容物由熊去氧胆酸、粘合剂、填充剂组成；所述粘合剂优选EF型和EXF型两种型号的羟丙基纤维素；所述填充剂可选微晶纤维素、玉米淀粉、甘露醇或速流乳糖，优选PH102型微晶纤维素。

本发明所述的熊去氧胆酸胶囊，其理论装囊量为270mg～325mg，其中各组分名称及含量(以重量份表示)分别为：主料熊去氧胆酸79.3％～80.6％，粘合剂2.2％～2.4％,填充剂19.0％～19.3％。

作为一种优选方式，本发明所述熊去氧胆酸胶囊，每10万粒胶囊由以下组分组成：

作为另一种优选方式，本发明所述熊去氧胆酸胶囊，每10万粒胶囊由以下组分组成：

本发明所述熊去氧胆酸胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：称取处方量熊去氧胆酸与处方量粘合剂，分别过80目筛备用；

步骤2：采用行星式混合机将处方量熊去氧胆酸与粘合剂均匀混合均匀，得混粉1；取混粉1加水制软材，过20目筛制湿颗粒，置于流化床造粒机中75℃干燥完全，过40目筛整粒，称重，得混粉2；

或，

步骤2：将处方量粘合剂溶于水中，将其配成3％～4％粘合剂水溶液；粘合剂水溶液于流化床造粒机中喷在熊去氧胆酸原料上，喷液完成后，于75℃干燥完全；过40目筛整粒，称重，得混粉2；

步骤3：按处方量加入填充剂，行星式混合机中混合均匀，得中间体；中间体进行含量测定后，按每粒胶囊250mg规格，计算装量，于全自动胶囊填充机上装囊，制得胶囊。