[发明专利]一种端二氨基磷酰胆碱改性聚乙二醇化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，特别涉及生物医用高分子材料生物相容性改性领域，具体涉及一种端二氨基磷酰胆碱改性聚乙二醇化合物及其制备方法。

背景技术

随着生物技术的飞速发展，生物医用材料已经成为当前科研领域的一大热点。然而，现有的生物医用材料及装置在临床应用中，不同程度的存在感染、凝血和术后组织增生等问题，这些生物相容性问题已经成为制约生物医用材料在临床应用的关键因素。目前，对材料进行表面改性是提高其生物相容性非常有效的方式。一般而言，改善材料的生物相容性可以通过在基材表面涂覆亲水性物质，形成水化层，利用水化层与蛋白质分子等血成分之间的排斥作用来改善材料的抗生物污染能力。

磷酰胆碱(PC)即具有—PO^-₄(CH₂)₂N⁺(CH₃)₃基团的化合物，是组成细胞膜结构单元软磷脂的亲水端基，是细胞外层膜中的外层官能团，同时带有正、负异种电荷，具有较强的结合水的能力和亲水性能，这种结构和组成的表面与生理环境相互作用不仅不会吸附和沉积蛋白质，也不会引发血小板激活，导致凝血等不良反应，具有良好生物相容性。在一定条件下包含磷酰胆碱基团的聚合物可以形成类似生物膜的双分子层，富含磷酰胆碱有效基团的高分子材料在生物体内伪装成周围的天然成分，提高了材料的生物相容性，其表面不易吸附蛋白质、血小板等，从而可消除表面污垢带来的许多问题。从而显著地减少血栓的形成、炎症、细胞中毒等反应。含磷酰胆碱基团的聚合物对材料表面进行亲水改性，可以有效地改善材料的生物相容性。

聚乙二醇(PEG)分子链具有很高的亲水性及柔顺性，一方面可以与水形成水合PEG 链，形成稳定的空间为主，阻碍血小板等吸附在材料表面；另一方面，水合PEG链在水中具有较低的表面能，形成的水微流可以阻碍蛋白质的粘附及变形。因此利用PEG分子及其衍生物可以对材料表面改性，达到提高生物相容性的效果。

因此，用亲水性的PEG分子及其衍生物或磷酰胆碱PC基团的聚合物对生物材料改性，可以提高材料的血液相容性。但是PEG和PC化合物单独使用在体内植入材料，特别是长期植入材料方面，仍存在生物相容性不能完全满足临床要求的问题。近几年来的研究表明，采用磷酰胆碱基团及其聚合物在材料表面构建具有防细胞外层膜结构，能减少纤维蛋白原的吸附，并通过减少血小板的黏附和活化来增加基体材料的生物相容性。因此，为了提高改善材料的生物相容性、保水性、吸水性等各种功能，人们正积极地开发导入了可与各种基材表面进行反应的反应性基团的、作为修饰剂的含有磷酰胆碱类似基团的化合物。例如，专利文献CN102070780B公开了一种聚乙二醇磷酰胆碱化合物，虽导入了各种功能团，但在与基材表面处理剂进行化学键合时，基材表面不存在与其互补的官能团，其反应率会非常低，因此需要长时间且高温的反应条件而导致破坏基材，或不能进行接枝处理。专利文献CN106565772A公开了一种端双氨基磷酰胆碱化合物，但其缺少柔性链，在材料表面不易进行自组装，导致磷酰胆碱基团利用率较低，因而基体材料的生物相容性并不理想。

因而，将PC基团和PEG分子结合制备末端连接PC基团的聚乙二醇虽满足长期植入生物材料(特别是血液接触方面)在临床上生物体环境相容性的要求，但现阶段这类化合物的封端基团活性不足，限制了此类化合物在生物材料领域的应用，仍存在对聚合物生物材料进行主链改性、表面接枝困难等问题等。

发明内容

为了克服上述不足，本发明的一个目的是提供一种能提高血液相容性的端二氨基磷酰胆碱改性聚乙二醇化合物，该材料在PC改性PEG化合物的末端引入具有较高活性的二氨基，克服了单纯聚乙二醇或磷酰胆碱化合物改性的不足及端单氨基磷酰胆碱化合物在应用上的不足，使其在作为表面处理剂、扩链剂或交联剂等制备新型生物材料，拓宽了在化妆品、组织工程、药物控释、基因治疗等领域的应用空间。

本发明的第二个目的是提供一种端二氨基磷酰胆碱改性聚乙二醇化合物的制备方法。

本发明第三个目的是提供一种含端二氨基磷酰胆碱改性聚乙二醇化合物的表面处理剂。

本发明第四个目的是提供一种含端二氨基磷酰胆碱改性聚乙二醇化合物的扩链剂或交联剂。

本发明第五个目的是提供一种端二氨基磷酰胆碱改性聚乙二醇化合物、表面处理剂、扩链剂或交联剂在制备化妆品、组织工程、药物控释、基因治疗中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：