[发明专利]一种β‑内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除的方法技术领域。

背景技术

头孢菌素C₇位取代基决定了抗菌谱,C₃位取代基可以影响药物的药代动力学和抗菌活性。头孢菌素一般都是以头孢母核为原料,对其C₇位和C₃位侧链进行化学改造来合成的。以头孢母核为原料,进行C₇位和C₃位化学改造前，C₂位羧基一般都要用保护基形成酯,在C₇位和C₃位改造完成后再进行脱除。头孢母核C₂位羧基保护基以及C₇、C₃位羧基及羟基保护基的脱除反应是头孢菌素合成路线中一步关键反应,而在实际操作中,这步反应往往脱除效果不佳, 脱保护试剂残留，收率较低，不环保，经济性差。

目前羧基及羟基保护基的脱除方法主要有苯酚法、三甲基碘硅烷-三苯基膦法、三氯化铝法以及三氟乙酸-苯甲醚法，甲酸法和传统的金属催化加氢法，从生产操作条件、生产原料成本、环境因素以及收率的高低考虑，苯酚法是比较有发展前景的一种方法，有望在工业化生产中得到广泛的应用。

目前，(J.Org.Chem.1991,56,3633-3637)报道了苯酚法脱除羧基保护基的几种方法，其反应机理如下所示：

根据文献，其中所需的酸用量比较少,一般只需要相当于反应物的1.5倍当量以下或者催化量，其中可以用的酸包括三氟乙酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、硫酸氢钾等。

在这些方法中，三氟乙酸-苯酚法是使用效果比较好的一种方法，但存在以下缺点：三氟乙酸的用量为至少1.0当量，过量的三氟乙酸很难完全除净，会残留在头孢酸产品中，为将三氟乙酸除净，需要经过与碳酸氢钠成盐，酸化后用树脂纯化才能得到较纯的产品，同时三氟乙酸是强腐蚀性的化工原料，对设备腐蚀严重，对设备要求高，回收困难。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的上述缺陷，提供一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱保护的新方法，利用该方法可以简单、高效地制得合格的β-内酰胺脱保护产品，且不会存在三氟乙酸或路易斯酸如三氯化铝、四氯化锡等的残余问题。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法，该方法是：将羧基和/或羟基被保护的β-内酰胺类化合物在三氯乙酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得到β-内酰胺化合物脱保护的产物。

所述的β-内酰胺类化合物是指具有头孢母核类化合物，包括拉氧头孢、氟氧头孢、他唑巴坦和ceftolozane等。

进一步，所使用的质子酸三氯乙酸，其与β-内酰胺化合物的摩尔比为0.1:1-5：1，更进一步优选为0.5-2:1。

进一步，所使用的碳正离子吸附剂为苯酚、间甲酚或苯甲醚，更进一步优选为苯酚。

进一步，所使用的碳正离子吸附剂作为反应溶剂，其用量为β-内酰胺化合物的1-20倍体积重量比(mL/g)，更进一步优选为4倍的mL/g体积重量比。

本发明反应对温度没有特别要求，0℃-50℃均可顺利进行,优选的反应温度为25℃-35℃。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种全新的β-内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除的方法，避免了传统方法中大量三氟乙酸的使用，降低了成本以及对生产设备的要求。本发明的方法采用三氯乙酸代替三氟乙酸，且三氯乙酸和苯酚或间甲酚、苯甲醚联用，可以大大减少三氯乙酸的用量；此外，三氯乙酸在后续头孢成钠盐过程中遇水会分解成氯仿和二氧化碳，易于除去，不存在三氯乙酸残余的问题。

本发明方法避免了使用三氟乙酸或三氯化铝、四氯化锡而造成的三氟乙酸、三氯化铝、四氯化锡残余所导致的最终产品质量不合格问题；反应产率高，杂质相对较少；三氯乙酸价格便宜且环保，降低成本有利于工业化生产。

具体实施方式

本发明所用物料与仪器均为市售产品。

实施例1