[发明专利]LINC00702及其在调控心血管系统中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及基因领域，特别涉及长链非编码RNA(lncRNA)领域。

背景技术

最近几年，长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)作为一种新的转录本已在基因组研究领域掀起广泛研究热潮。基因组学研究表明，哺乳动物基因中超过98％转录为非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)，只有不到2％转录为蛋白质。ncRNA按其长度可以分为非编码小RNA和长链非编码RNA。研究已表明非编码小RNA在心血管系统发育及心血管疾病的发生发展中起非常重要作用。相对于蛋白编码序列以及微小RNA，lncRNA的研究还处于起步阶段，尤其是在心血管疾病中的调控机制有待进一步阐明。目前研究表明lncRNA主要从表观遗传学、转录调控及转录后调控等多个层面实现对基因表达的调控，参与调控机体的生长发育、细胞凋亡、增殖、分化等，并与许多疾病有着密切关系。LncRNAs作为一种细胞内微细胞结构，可以入核转运、可变剪切、变形变构、生成小RNA，参与染色体重组、基因修饰、表观遗传、mRNA稳定性、转录和转录后调节，参与蛋白质生成、代谢和功能的调节。LncRNAs将会成为RNA世界的一个调节核心，一个最重要、最庞大、最复杂的人体基因和细胞、组织与功能的调节和管理体系。

Braveheart(Bvht,AK143260)是Boyer等人在2013年发表在《细胞》杂志(Cell.2013 January 31；152(3):570–583.)新发现的一种lncRNA，其在心脏的发育中起到重要作用。敲除小鼠AK143260将会导致胚胎干细胞分化中的心肌细胞失去搏动能力，并使心脏关键转录因子(Hand2、Myocardin、Nkx2-5、Gata4、Mef2c等)失活；但若将MesP1(mesoderm posterior)表达，心肌细胞丧失的搏动能力及关键转录因子的失活会得到逆转。此发现有助于了解干细胞增殖分化为心肌细胞的分子机制，为先天性心肌病的治疗提供线索。

MIAT(Myocardial infarction-associated transcript,MIAT)，此lncRNAs长约9kb，主要在循环系统中高表达，并且在视网膜细胞的生长分化中起调控作用，又称为RNCR2(Retinal noncoding RNA 2)。其单核苷酸多态性(SNPs)分析显示，该基因第5外显子SNP的变异增加MIAT的转录，并且是心肌梗死的敏感位点。这项研究提出SNP所引起的MIAT表达水平的改变，对动脉粥样硬化性心脏病的发生有影响，但MIAT的功能目前尚不清楚，需进一步研究来阐明MIAT是如何参与动脉硬化性心脏病发病机制。

ANRIL(Antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL)即INK4基因座上的反义非编RNA，位于染色体9p21区域；一项大规模的病例对照研究示ANRIL基因携带者较非携带者显著增加心肌梗死的患病风险。ANRIL转录本能在平滑肌细胞、内皮细胞、免疫细胞等多种细胞中检测到，并发现它在外周血单核细胞及动脉粥样斑块中高表达[32]。进一步研究ANRIL的功能显示它可作为PCG(Polycomb group)复合物的骨架与PRC1、PRC2联系，通过表观顺式作用抑制了CDKN2A/B的表达。

LncRNAs是心血管发病机制和药理干预的一个新发发展方向，是未来心血管研究和发现提供丰富的素材。随着ENCODE国际项目的数据公布和进一步研究，LncRNAs的研究必将迅速展开，成为心血管基础和临床研究的一个新的热点和重点，它会成为心血管疾病不同表型和实现个体化治疗的一个重要分子基础，并将会提出新的发病机理、新的Biomarker生物标志物、新的调控途径、新的靶分子、新的防治措施。

扩张性心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一种心肌收缩期泵血功能障碍疾病。本病的特征为左或右心室或双侧心室扩大，并伴有心肌肥厚。DCM的年发病率为5/100000～8/100000人，并有不断增高的趋势，男性多于女性(2.5:1)，平均发病年龄约40岁。在美国大约1/4的心力衰竭由DCM引起[1]。多数患者病情呈进行性加重，死亡可发生于疾病的任何阶段。该病病因目前仍不明确，基本损伤机制主要包括家族性和基因因素、病毒性及其他细胞毒损伤、免疫异常等。尽管以上学说是目前主要发病说，但当中还有许多问题未弄清，有待进一步研究。