[发明专利]一种制备罗匹尼罗二聚物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，特别涉及一种快速经济制备罗匹尼罗二聚物的方法。

背景技术

盐酸罗匹尼罗(ropinirole hydrochloride),化学名：4-[2-[二丙胺基]乙基]-1,3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐，分子式为C16H24N2O.HCl,分子量为296.84,其结构式如下：

盐酸罗匹尼罗商品名为由英国SmithKline-Beecham公司开发，1996年首次在英国上市，2003年批准在中国上市，用于治疗帕金森氏症，治疗中度到重度的不宁腿(多动腿)综合症，1997年首次被批准用于帕金森病，后被批准用于治疗中度到重度的不宁腿(多动腿)综合症。目前世界人口结构老龄化速度加快，主要几个国家目前均已步入老龄化或即将步入老龄化(一个国家或地区60岁以上老年人口占人口总数的10％或65岁以上老年人口占人口总数的7％，即意味着这个国家或地区的人口处于老龄化社会)，圣路易斯华盛顿大学(简称华盛顿大学)发布的数据显示，世界人口中60岁及以上人口，将从2015年的12.3％，增长到2050年的21.5％，而中国老龄化的趋势则更加明显，据联合国对我国人口老龄化的预测，未来35年内60岁及以上人口，将从2015年的16.1％，增长到2025年的30％，并于此时进入超老龄化社会，因此未来十年至三十年内如何提高老龄人的生活质量将成为全世界一项重要的社会责任。

由于盐酸罗匹尼罗在治疗帕金森病优秀的药理活性及药代动力学特性，在其化合物专利2008年到期后，多家大型跨国仿制药公司对其处方展开大量的仿制研究。

在我们对盐酸罗匹尼罗片及盐酸罗匹尼罗缓释片进行处方研究中发现，若是处方中含有还原糖、纤维素或改性纤维素等辅料时，将会产生3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物杂质(ropinirole methylene dimer)及3-羟甲基罗匹尼罗杂质(USP药典中在盐酸罗匹尼罗片及盐酸罗匹尼罗缓释片质量标准中均有收载)，并且其是片剂处方中最主要的降解杂质，特别制剂处方制备条件参数控制不好时，其含量甚至可以达到1.0％以上，超过制剂产品单个杂质超过0.20％的限度指标，上述提到的这些辅料通常在大部分处方中均会使用，因此如何在制剂工艺中控制此杂质变得尤为重要；我们在对其分析方法开发过程及处方成品QC日常监测中，我们需要用3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物标准品对处方中此杂质进行做定位及定量，这样就需要用到大量的杂质标准品，而目前3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物标准品只能从盐酸罗匹尼罗片及盐酸罗匹尼罗片缓释片高温高湿样品或盐酸罗匹尼罗-乳糖相容性实验样品中分离，此种来源的该杂质含量不足1％，并且含有大量难处理的糖类辅料，分离效果较差，需要用制备液相多次富集制备才能得到此杂质标准品，总体的收率不足0.5％。由此可见，用此常规方法得到的3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物标准品数量非常有限，并且收率很低，成本很高，因此发明一种快速经济获得此化合物的方法非常具有实际意义。3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物(ropinirole methylene dimer)如下：

我们查阅了关于3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物(ropinirole methylene dimer)的所有公开资料，除了在USP 37及其以上版本药典收录此二聚物杂质的结构信息外，只在一篇文献中提到一个关于此杂质的报道[Sukhdev Singh，Isolation And Structure Elucidation Of A New Impurity Of Ropinirole Hydrochloride In Solid Dosage Form,Int.J.PharmTech Res.2013,5(2),431-440]，在文中提到了此杂质的产生过程，并对其结构进行了全面的表征，最后提出了用API(药物活性成分)盐酸罗匹尼罗与乳糖在碳酸钠pH＝9的水溶液中加热至40℃后反应4小时即可获得含量20％之间的目标杂质，但我们重复此条件后此方法获得的样品中此杂质含量低于5％，并且其也用到乳糖，分离上难度也较大，因此根据此杂质结构并通过逆合成分析设计出此杂质更合理的合成途径也变得非常有必要。