[发明专利]一种高立体选择性合成海兔毒素Dap片段的方法

权利要求书

1.一种海兔毒素Dap片段的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，以化合物(II)(L)-N-叔丁氧羰基脯氨醛和化合物(III)(R)-4-苄基-3-丙酰恶唑烷-2-酮为原料，在碱和助剂的作用下，进行羟醛缩合反应，得到中间体(I)；

制备的中间体(I)可通过以下两种方法制备目标化合物海兔毒素Dap片段：

方法一：

(2)在溶剂中，在碱和助剂的作用下，中间体(I)经水解反应，得到中间体(IV)；

(3)在有机溶剂中，中间体(IV)与碱、甲基化试剂发生甲基化反应，得到所述海兔毒素Dap片段；

方法二：

(4)在有机溶剂中，在干燥剂、缚酸剂和甲基化试剂的存在下，中间体(I)经甲基化反应，得到甲基化的中间体(V)；

(5)在溶剂中，在碱和助剂的存在下，中间体(V)经水解反应生成所述海兔毒素Dap片段；所述反应过程如路线(1)所示：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；和/或，所述碱选自DIPEA、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、LiHMDS、氢化钠中的一种或多种；和/或，所述助剂选自三氟甲磺酸二丁硼、四氯化钛、三氯化铝中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物(II)、化合物(III)、助剂、碱的摩尔比为0.8：(0.8-1.5)：(0.8-1.5)：(0.8-1.5)；和/或，所述羟醛缩合反应的温度为-80℃—-20℃；和/或，所述羟醛缩合反应在氮气保护下进行；和/或，所述羟醛缩合反应完成后还包括淬灭反应的步骤，所述淬灭剂选自双氧水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括：将(R)-4-苄基-3-丙酰恶唑烷-2-酮加入反应瓶，加入有机溶剂中，搅拌溶解，降温至0℃，将反应瓶内气体换为氮气保护气，加入碱，加入三氟甲磺酸二丁硼，反应45分钟，继续降温至-75℃，缓慢加入(L)-N-叔丁氧羰基脯氨醛，反应1小时，升温至0℃，反应2小时，LC-MS检测反应进行程度，完成后加入双氧水和甲醇的混合溶液淬灭反应；旋除有机溶剂，用二氯甲烷提取两次，合并有机相，用碳酸氢钠和氯化钠洗两次，用无水硫酸钠干燥，柱层析得到中间体(I)。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种或多种；和/或，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或，所述助剂为双氧水。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体(I)、助剂、碱的摩尔比为1：(3-10)：(1-2)；和/或，所述水解反应的温度为0℃-20℃；和/或，步骤(2)反应结束后，还包括采用淬灭剂淬灭反应的步骤，所述淬灭剂为还原剂，选自硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠，所述淬灭剂与反应液的体积比为1：4-4：1。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)包括：将中间体(I)放入反应瓶，加入四氢呋喃和水的混合溶液溶解，用冰水浴降温，加入双氧水，加入氢氧化锂溶液；用薄层色谱监测反应完成，加入硫代硫酸钠或亚硫酸钠溶液淬灭反应；旋除挥发性溶剂，用有机溶剂洗三次，收集水相，用盐酸调水相PH＝3，用有机溶剂萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥有机相，旋除有机溶剂得到所述中间体(IV)；

其中，萃取中使用的盐酸浓度为0.1-10M；

萃取中使用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲叔醚、苯甲醚中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种；和/或，所述碱选自氢化钠、LiHMDS、正丁基锂、二异丙基胺基锂中的一种或多种；和/或，所述甲基化试剂选自碘甲烷和/或硫酸二甲酯。