[发明专利]一种氯苯‑吡啶类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及一种氯苯-吡啶类化合物及其应用。

背景技术

Hedgehog(Hh)信号通路在胚胎形成、分化和发育过程中的作用至关重要，研究表明，人类多种癌症的发生发展与Hh信号通路的异常激活密切相关，如基底细胞癌、成神经管细胞瘤、白血病、胃肠道癌症、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌和前列腺癌等。Smoothened(Smo) 蛋白是Hh信号通路中的关键成员，它的基因突变会引起下游基因的异常表达，从而引起Hh信号通路的异常激活。

环巴胺是第一个抑制Hh信号通路中Smoothened(Smo)蛋白的抑制剂，它在上世纪90年代被发现，是一种甾类生物碱，研究发现它可以诱导肿瘤细胞凋亡。它是通过抑制Hh通路下游的Gli转录因子的表达，其作用机制是直接与Smo受体结合，从而阻止Smo的异常激活，最终导致细胞分裂停止、控制细胞增殖，通过诱导细胞凋亡而达到抑制肿瘤的作用。在体外细胞生物实验中发现，环巴胺可以抑制胰腺组织中肿瘤细胞的生长和分化，并诱导细胞凋亡。同样的实验在胃癌组织中也得到类似的结果。但是，环巴胺在发挥疗效的同时对机体的正常细胞也有相当的毒副作用。

Vismodegib是首个口服、选择性抑制Hh信号通路中SMO蛋白活性的小分子药物。但随着临床治疗的进行，发现在接受Vismodegib治疗的已经转移的基底细胞瘤患者中，部分缓解率仅有30％，而在局部晚期的基底细胞瘤的患者中，部分缓解率也仅有43％。

因此，寻找选择性抑制SMO蛋白活性的小分子药物，具有非常重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种氯苯-吡啶类化合物，该化合物可以选择性抑制SMO蛋白活性，并且可以用于制备抗癌药物。

本发明提供了一种氯苯-吡啶类化合物，具有如下通式(I)结构：

其中，X选自

R₁选自H或以及

R₂选自

在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为时；R₁选自H或以及R₂选自或

在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为R₁为H时，R₂选自或

在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为R₁为时，R₂为

在上述氯苯-吡啶类化合物中，X为时，R₁选自H或R₂选自

在上述氯苯-吡啶类化合物中，所述氯苯-吡啶类化合物包括以下化合物：化合物A；化合物B；化合物C；化合物D；化合物E；化合物F；化合物G；化合物H；化合物I；化合物J。

本发明还提供了氯苯-吡啶类化合物在制备抑制Smoothened蛋白活性的药物中的应用。

本发明还提供了氯苯-吡啶类化合物在制备抗癌症的药物中的应用。

在上述应用中，癌症包括结肠腺癌和食道癌。

通过对Smo蛋白有表达的结肠腺癌LoVo细胞株和食管癌EC9706细胞株的活性抑制实验表明，该类化合物对Smo蛋白活性存在较好的抑制作用，在制备抗癌药物中有着很好的应用前景。

附图说明

图1是化合物A的¹H NMR谱图。

图2是化合物A的¹³C NMR谱图。

图3是化合物B的¹H NMR谱图。

图4是化合物B的¹³C NMR谱图。

图5是化合物C的¹H NMR谱图。

图6是化合物C的¹³C NMR谱图。

图7是化合物D的¹H NMR谱图。

图8是化合物D的¹³C NMR谱图。

图9是化合物E的¹H NMR谱图。

图10是化合物E的¹³C NMR谱图。

图11是化合物F的¹H NMR谱图。

图12是化合物F的¹³C NMR谱图。

图13是化合物G的¹H NMR谱图。