[发明专利]一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用，所述苯并[d]异恶唑类化合物是一类结构新颖的可作为BET溴结构域受体抑制剂的化合物，该类化合物可有效抑制BET家族蛋白的溴结构域，从而阻断BET家族蛋白与染色质组蛋白之间的相互作用，进而调节基因转录，引起下游信号通路的变化，并对多种疾病产生重要影响，对肿瘤的治疗具有良好的抑制作用，对其他疾病的治疗也具有改善作用，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，涉及一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

赖氨酸的乙酰化是调节染色质结构的重要机制，异常的乙酰化水平已与多种疾病的发展 有关。乙酰基-赖氨酸修饰为包含溴结构域的蛋白创建对接位点，这些位点是在不同的蛋白质 中发现的小的相互作用模块，其中一些已经在乙酰化依赖的转录调节复合物组装中发挥关键 作用。这些复合物可以初始化转录程序进而导致表型的改变。最近发现的对于溴结构域 (Bromodomain)BET(溴结构域和外-末端)家族具有强效高度特异性的抑制剂，激起了其 在不同治疗领域的深入的研究，特别是在肿瘤学，BET蛋白调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的 表达。此外，靶向BET溴结构域也为炎症和病毒感染的治疗提供潜在可能。

表观遗传学调控基因表达是后基因组时代研究的焦点，在分子水平上，基因的表观遗传 学调控包括对DNA以及缠绕于DNA的组蛋白进行动态的和可逆的修饰。组蛋白是染色质的 核心，参与转录后修饰，主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。组蛋白上不同的共 价修饰组合(组蛋白末端在翻译后修饰中会发生改变，从而提供一种识别标志，为其他蛋白 与DNA的结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转录调控成分)称为组蛋白密码，它对 我们了解基因表达模式和很多并非由DNA序列编码的显性遗传变化至关重要。

溴结构域家族是一类识别乙酰化赖氨酸的表观遗传学读者，通过识别ε-N-乙酰化的赖氨 酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响转录过程。溴结构域蛋白于20世纪90年代初从黑腹 果蝇梵天基因中被鉴定出来。人类蛋白质组编码61种溴结构域，其存在于46个不同的核和 胞质蛋白中。这种蛋白质家族根据序列的不同被分为九组，其中BET溴结构域是其中的一类。 BET溴结构域蛋白具有四种亚型分别是：BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。BRD2、BRD3与组蛋白结合后位于活性转录基因上，因此可能参与促进转录延伸，BRD4可以招募PTEF-β，导致RNA聚合酶的磷酸化和增强转录。BRD4和BRD3可与核蛋白(NUT)形成新的致癌融 合基因，即BRD4-NUT和BRD3-NUT，有数据表明BRD-NUT是主要的致癌因素，BRDT主 要在睾丸和卵巢中表达。

溴结构域更广泛的生物学功能已在很多文献中报道。包含溴结构域的蛋白参与转录程序 调控，导致癌基因重排，得到高致癌的融合蛋白，这在多种恶性癌症的发展中发挥重要作用。 此外，溴结构域还包含蛋白调节核因子-κB(NF-κB)，这是一种介导的炎症反应关键转录因 子。他们还参与病毒基因组的复制和调节某些病毒蛋白的转录。

综上所述，靶向这些蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒感染的新的治疗策略可能是有 益的，寻找靶向于这些蛋白的药物是本领域努力的方向。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法 和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种苯并[d]异恶唑类化合物，所述苯并[d]异恶唑类化合物具有如式 I所示的结构：