[发明专利]光氧化合成7‑去氢胆固醇/麦角固醇内过氧化物及其衍生物的方法及相应化合物的用途

说明书

技术领域

本发明属于有机光化学合成技术领域，主要涉及利用光能进行光化学反应合成7-去氢胆固醇/麦角固醇内过氧化物及其衍生物的方法及对7-去氢胆固醇内过氧化物及其衍生物的用途。

背景技术

随着大量天然和合成的内过氧化物被确认有抗癌，抗疟疾，抗炎活性后，内过氧化物越来越引起人们的关注。其中麦角固醇内过氧化物是最受关注的化合物之一。因为麦角固醇内过氧化物既可以从一些食用真菌、植物、印度洋的某些海螺中的天然物质中提取，也可以由麦角固醇合成,麦角固醇可以从一些植物、真菌中大量提取。关于麦角固醇内过氧化物提取和合成以及其提高免疫力、抗炎、抗多种癌生物活性的相关报道已经很多。如Russo等合成了麦角固醇内过氧化物，并证明了麦角固醇内过氧化物可以促进前列腺癌细胞凋亡，起到抗癌作用(Russo A,Cardile V,Piovano M,et al.Chemico-biological interactions,2010,184(3):352-8)。最近Xiangmin Li等用合成的麦角固醇内过氧化物研究了其抗肝癌的详细机理(Li X,Wu Q,Bu M,et al.Oncotarget,2016,7(23):33948-33959.)

目前报道的关于麦角固醇内过氧化物的合成主要是通过光化学方法实现的，即麦角固醇与单线态氧发生环加成反应生成内过氧化物。传统的合成方法通常采用二氯甲烷和苯，氯仿作为反应溶剂。二氯甲烷和氯仿均属于易挥发液体，受热或者见光易分解出有剧毒的光气，不仅对人体中枢神经系统有极大的危害，具有麻醉作用，还会损伤人体的其他的器官如心、肝，肾等。苯本身有毒，为IARC第一类致癌物。因此，寻找一种低毒的反应溶剂成为麦角固醇内过氧化合成中一个需要迫切解决的问题。

7-去氢胆固醇是维生素D₃的前体,它存在于人类的皮肤中，能够与单重态氧发生[4+2]的加成反应生成桥环过氧化合物，其结构与麦角固醇内过氧化物十分相似。有研究表明，7-去氢胆固醇的衍生物具有生物活性。Xu等表明7-去氢胆固醇氧化产生的羟固醇还原后的混合物对成神经细胞瘤Neuro2a表现出与细胞毒素4-羟基-2-壬烯醛相似的细胞毒性(Xu L,Korade Z,Porter N A.Journal of the American Chemical Society,2010,132(7):2222-32)。Korade等研究了7-去氢胆固醇衍生的羟固醇在史李欧综合征方面的应用，表明，7-去氢胆固醇衍生的羟固醇以剂量和时间依赖的方式降低Neuro2a细胞的活性(Korade Z,Xu L,Shelton R,et al.Journal of Lipid Research,2010,51(11):3259-69)。7-去氢胆固醇广泛存在于人类的皮肤中，与麦角固醇内过氧化物相比，7-去氢胆固醇内过氧化物在临床上不存在摄入异物和外排困难等问题。但是，由于7-去氢胆固醇不能在天然产物中提取，只能由胆固醇经过多步合成，因此目前关于7-去氢胆固醇内过氧化物的合成及其生理活性的报道还未见到。

发明内容

本发明的目的之一是针对上述问题，利用一种内浸上行鼓泡式光化学反应器，优化反应条件，提供一种光化学合成7-去氢胆固醇内过氧化物及其衍生物的方法。

本发明的目的之二是改进以往麦角固醇内过氧化物合成中使用剧毒性的苯，二氯甲烷或者氯仿作为反应溶剂的缺点，改用正己烷和甲醇的混合液作为反应溶剂，较高产率得到了麦角固醇内过氧化物。

此外，本发明还选用麦角固醇内过氧化物作为参比对照，进行细胞实验，探究7-去氢胆固醇内过氧化物在抗癌方面的生物活性。

本发明是首先通过光化学方法合成7-去氢胆固醇内过氧化物，合成路线如反应式(1)所示，并对反应条件进行了优化。本发明还利用优化后的条件合成了7-去氢胆固醇衍生物的内过氧化物，并且将该合成条件应用于麦角固醇内过氧化物的合成，改进了麦角固醇内过氧化物合成中存在的剧毒性溶剂问题，如反应式(2)所示。

本发明公开了一种利用一种内浸式光化学反应器合成7-去氢胆固醇内过氧化物及其衍生物的方法，同时利用该方法改进了麦角固醇内过氧化物传统合成中所存在毒性溶剂的问题，并且证实了7-去氢胆固醇内过氧化物具有很好的抗癌方面的生物活性。

本发明提供的合成7-去氢胆固醇/麦角固醇内过氧化物及其衍生物的方法，包括：