[发明专利]一种异喹啉酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及式(I)，式(II)所示的异喹啉酮衍生物及其药理学上容许的盐、酯及前药及其制备方法和其在肿瘤、心血管疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等方面的应用。

背景技术

肿瘤是最常见，也是对人体健康威胁最大的疾病之一，严重影响了人类的生产、生活。根据国内统计，肺癌是发病率最高的肿瘤，胃癌、食管癌和肝癌紧随其后。目前，市面上有很多抗肿瘤药物，但这些抗肿瘤药物在临床使用中表现出选择性差、毒副作用大、易产生耐药性等缺陷，因此，研制一种新型的抗肿瘤药物显得尤为重要。

异喹啉酮衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，该骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子和药物分子中。有报道表明，异喹啉酮衍生物具有多种生物活性，可用于抗炎、抗肿瘤、抗血栓形成、减肥、治疗代谢紊乱和中枢神经系统退行性疾病等。如：DRF-2655是PPAR-α和PPAR-γ的双重激动剂，用于肥胖、代谢性紊乱疾病的治疗。式1所述的化合物是谷氨酸受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(AMPAR)的调节剂，用于中枢神经系统疾病的治疗。

而已经上市的raltitrexed和idelalisib，分别用于治疗结肠癌和复发性慢性淋巴细胞性白血病，其结构中也含有异喹啉酮骨架。因此，异喹啉酮骨架的构建在有机合成和医药领域备受关注。

由于异喹啉酮衍生物在有机化学和医药领域具有重要的作用，因此关于该骨架的合成研究较多。传统的合成方法是利用官能化的苯甲酰胺衍生物与醛或酮在酸性条件下反应。近年来，针对此类方法，又提出了新的合成策略，包括官能化苯甲酸和亚胺的直接亚胺酰化反应(DIA)，环化亚胺、邻氟代酰氯和含氧亲核试剂的三组分反应，以及过渡金属(如铜、钯、锡、钴等)催化的交叉脱氢偶联、分子内的多米诺反应、氧化脱芳化反应、脱乙酰化-自由化反应、二氢恶嗪的的加氢甲酰化等。以上所述的合成方法由于反应条件苛刻、收率低、成本高、重金属残留等缺陷限制了其在医药生产上的应用。因而，寻求一种条件温和、经济环保、操作简便的合成方法仍然是十分迫切的。

本专利通过合成一系列异喹啉酮类化合物，并对其进行了肿瘤细胞毒性试验，证明该类异喹啉酮衍生物具有肿瘤抑制活性。

本发明通过经济环保的合成方法提供异喹啉酮衍生物，可应用于在肿瘤、心血管疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病等方面。

发明内容

从上述内容可以看出，本发明的目的在于提供具有抗肿瘤活性的含有异喹啉酮结构单元的化合物；本发明的另一个目的是在于提供一种操作简便、经济环保的合成异喹啉酮类衍生物的方法及其在医药领域的用途。

本发明提供了一种异喹啉酮类化合物，其结构如式(I)，式(II)所示：