[发明专利]与Aβ斑块具有高亲和力的二苯氧基柔性分子及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类与Aβ斑块具有高亲和力的二苯氧基柔性分子及其制备方法和应用，该类分子被放射性核素标记后作为Aβ斑块显像剂用于阿尔兹海默症的诊断，其结构式如下所示；此类分子的化学结构不同于现有技术所公开的化合物，属于诊断阿尔茨海默症的全新分子；经过放射性核素标记后得到的Aβ斑块显像剂，体内稳定性好，脂溶性低、脑清除速率快，具有巨大的应用前景和市场价值。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一类与Aβ斑块具有高亲和力的二苯氧基柔性分子及其制备方法和应用，

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD多发于老年人群，统计资料显示，全球目前有3600万人患有AD,而且每隔二十年AD病患翻两倍，即到2030年将有6600万人遭受AD的折磨，而到2050年，这一数字将达到11500万。目前我国正在快速步入老龄化社会，AD已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病。可见，AD的防治工作任务艰巨，研究AD的早期诊断方法及治疗药物具有极其重要社会意义和实际价值。研究表明，AD脑内沉积在神经细胞外的老年斑(SPs)和神经细胞内的神经纤维缠结(NFTs)是AD的两大主要病理特征。利用脑内的Aβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和性和选择性的分子探针，通过单光子计算机扫描(SPECT)或正电子发射断层扫描(PET)等核医学影像技术，可以无创伤的从分子水平上早期诊断AD。

在过去的研究里，用于核医学PET显像的Aβ斑块显像剂发展迅速，通过对硫磺素-T(ThT)和刚果红(CR)这两种染料进行修饰，已经有不少分子进入了临床试验阶段。如2-苯基苯并噻唑类的代表化合物[¹¹C]PIB是目前使用最为广泛的Aβ斑块显像剂，它的类似物[¹⁸F]GE-067获得美国FDA批准；二苯乙烯衍生物[¹⁸F]AV-45、[¹⁸F]BAY94-9172也获得美国FDA批准。然而，用于SPECT显像的Aβ斑块显像剂还没有获得突破性进展，其中¹²³I标记的2-苯基咪唑并吡啶衍生物[¹²³I]IMPY是第一个进入临床阶段的SPECT显像剂，但由于其体内稳定性差而宣告失败。纵观以往发展的Aβ斑块分子探针，均具有共轭的平面结构，而我组最近研究表明柔性结构的苯基苄基醚类衍生物与Aβ斑块具有高亲和性，有发展为Aβ斑块显像剂的潜力。在此基础上，试图进一步增加分子柔性，从而得到一系列二苯氧基柔性分子。该类分子是一类全新的与脑内Aβ斑块具有高亲和力的化合物，对其进行放射性核素标记，可以得到一种能够用于AD的早期诊断的Aβ斑块显像剂，势必将会有巨大的应用前景和经济价值。同时，具有不同柔性linker二苯氧基柔性分子化合物与Aβ蛋白结合模式的探究为继续开发新型柔性结构Aβ斑块分子探针的研究奠定理论基础。

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一类二苯氧基柔性分子化合物。该类化合物与AD病人脑内Aβ斑块具有高亲和力，属于诊断和治疗AD的全新化合物。

本发明的另一目的在于，提供所述二苯氧基柔性分子化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于，提供一种利用所述二苯氧基柔性分子化合物制备得到的Aβ斑块显像剂。

本发明的另一目的在于，提供所述Aβ斑块显像剂在诊断淀粉样病变疾病的药物中的应用，包括AD的早期诊断。

为了实现上述目的，本发明提供的二苯氧基柔性分子化合物，其结构式如下所示：