[发明专利]一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明公开了一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途，属于生物医药领域，其具体为通式I所示的烷氧基二苯并吖庚因类化合物或其药学上可接受的盐。药理实验结果表明，本发明化合物具有优良的P‑糖蛋白抑制活性、肿瘤多药耐药逆转活性及抗肿瘤转移活性，临床上可作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂应用。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类烷氧基二苯并吖庚因类化合物。该类化合物可用于制备P-糖蛋白抑制剂、肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致肿瘤化疗治疗失败的重要原因(Curr Med Chem.2012,19,1946-2025.)。ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)的过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(Eur J MedChem.2016,118,219-229.)。临床中超过200个化疗药物分子是P-gp的底物(PharmacologyTherapeutics.2015,149,1-123.)，这些药物一旦和P-gp结合，将被泵出肿瘤细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P-gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(Cell Death.Differ.2004,11,1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服MDR 领域的研究热点之一。

截止目前，P-gp抑制剂的研发共经历了四个阶段(Biochem pharmacol.2014,92,558-566.)。前三代抑制剂面临的问题是：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp 抑制活性低；3、抑制剂自身的毒性高；4、抑制剂影响抗癌药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样表达，主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(ChemMedChem.2016,11, 374-376)，并通过外排泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(Expert Opin.DrugMetab.Toxicol.2008,4,205-223.)。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和排泄受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。因此，急需开发新型高效的P-gp抑制剂。

研究发现，许多天然产物如黄酮类、姜黄素类、五味子甲素及丙素等在抑制P-gp活性方面表现出的特有优势，如低毒、较好的耐受性等，使天然产物及其衍生物成为抑制剂开发新的希望和契机。从天然产物及衍生物中开发P-gp抑制剂已成为第四代抑制剂研发的新方向和重点。

联苯双酯(Bifendate)是一类源自五味子丙素的烷氧基联苯类化合物，是临床上用于治疗肝炎的降酶药物。研究表明，联苯双酯具有抗肿瘤活性，并且可以通过提高耐药肿瘤细胞对P-gp底物的摄取量、减少底物外排，同时下调P-gp的表达，产生逆转肿瘤多药耐药的活性(Invest.New Drugs.2007,25,95-105.)，并且Bifendate和抗癌药联用，不影响抗癌药物的药代动力学性质，因此不会增加抗癌药的毒副作用。但是作为P-gp抑制剂，Bifendate活性较低。

为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，我们以Bifendate为先导物，根据前三代P-gp抑制剂的构效关系，设计、合成了一系列烷氧基二苯并吖庚因类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的P-gp抑制作用，可以通过抑制P-gp的外排功能，逆转MDR，其活性显著强于阳性对照药维拉帕米(VRP)。