[发明专利]长效降糖调脂多肽及其用途

说明书

本发明涉及长效降糖调脂多肽及其用途。该多肽的氨基酸序列为HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGPGVLGGGCRCIPALDSLTPANED。该多肽的用途为制备治疗或预防1型糖尿病、2型糖尿病药物或药物组合物，制备免疫调节药物或药物组合物。本发明的长效降糖调脂多肽可实现长达10小时的药效持续时间。该多肽为双功能多肽：既能与GLP‑1类似物一样，降低1型糖尿病病人的血糖并降低糖化血红蛋白，降低2型糖尿病病人的血糖、抑制进食并降低糖化血红蛋白，又能与VP肽一样，调节免疫，抑制病理性的免疫攻击。

技术领域

本发明涉及一种长效降糖调脂多肽，具有更长的药效持续时间，同时兼具免疫调节功能，属于生化药学技术领域。

背景技术

据发明人所知，1型糖尿病(T1DM)是一种由于胰腺β细胞被破坏而导致胰岛素绝对缺乏的疾病。目前，1型糖尿病的研究主要分为前期诊断和预防阶段，以及中后期的治疗阶段。其中，诊断和预防主要针对糖尿病的发病机理而研究相应的诊断方法和预防措施。1型糖尿病的发病机制涉及T细胞介导的自身免疫攻击以及在易感个体中B淋巴细胞产生针对β细胞的抗体反应，因此患者在出现临床症状前的较长一段时间内，体内就有针对胰岛β细胞的自身免疫反应存在，这就为疾病的诊断和预防提供了基础。目前研究者已经发现，在出现高血糖临床症状之前，自身免疫抗原可在数月或数年之前就可以被检测到。针对这些抗原，目前已经研制了多种疫苗，其靶点主要集中在自身免疫性T细胞；这些疫苗能够诱导保护性免疫耐受，改善病理性的自身免疫；免疫耐受通过抑制效应T细胞，并激活调节性T细胞(Treg细胞)，起到改善病理性自身免疫的效果，延缓糖尿病发展。

已经确诊为高血糖的1型糖尿病患者主要以治疗为主，胰岛素仍然是临床治疗的主要药物，加强的胰岛素治疗也是目前临床上控制1型糖尿病的主要的治疗手段，而胰岛移植、干细胞移植等方法也逐渐出现，但是都处于研究阶段，离应用还存在一定的距离。因此靶向T1DM其他缺陷的治疗也成为一种良好的治疗方式，特别是T1DM患者常见的治疗副作用，如体重增加，胰岛素剂量的增加，注射次数的和低血糖等。由于缺乏新的治疗方式，导致T1DM患者要不断地努力控制血糖。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)已被认为是T1DM患者胰岛素的伴随疗法，因为它们能够保持或减轻体重、降低低血糖风险以及降低胰高血糖素水平等。GLP-1RA能够保护β细胞，因此GLP-1RA可以通过停止自身免疫破坏或增加β细胞再生来增加T1DM患者的β细胞量。在诊断时，大多数1型糖尿病患者仍然具有分泌胰岛素的能力，相当于非糖尿病个体的20-30％，因此，存在保持和增加β细胞量的机会，这可以通过GLP-1RA的治疗来实现，这也将改善低血糖的风险，因为功能性β细胞的参与更有利于胰高血糖素的反应。

发明人于2016.12.20申请了申请号为CN201611222521.7、申请公布号为CN106519016A、名称为《降糖调脂肽——Progly肽的设计及其用途》的中国发明专利申请，其中涉及的Progly肽为GLP-1类似物，能够有效降低1型糖尿病小鼠的空腹血糖，改善体重等，可以作为1型糖尿病的辅助治疗药物。

热休克蛋白60(Hsp60)是一种主要的自身抗原，在1型糖尿病患者体内已经检测到高水平的抗Hsp60抗体，抗体的滴度与疾病严重程度正相关。其中Hsp60上437位～460位的一段特异性多肽P277肽，其序列为VLGGGCALLRCIPALDSLTPANED，是一种抗原决定簇，能特异地与效应T细胞反应。P277肽与Hsp60一样具有引起血管内皮损伤的副作用，P227肽免疫的C57BL/6小鼠，能够引起严重的血管内皮损伤，在高脂饲养新西兰大白兔模型上，P277肽免疫诱发了严重动脉粥样硬化，并且发现大量P277抗体聚集在动脉硬化斑块周围，说明P277肽不仅存在调节免疫反应的T表位，还存在致动脉粥样硬化的B表位。