[发明专利]葛根素衍生物及其制备方法和在预防、治疗心脑血管疾病或糖尿病及其并发症中的用途

说明书

本发明公开了葛根素衍生物及其制备方法和在预防、治疗心脑血管疾病或糖尿病及其并发症中的用途。本发明涉及式(I)或式(II)所示的葛根素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，可代表是单键，也可代表双键；R¹代表：氧原子、氢原子、羟基、烷氧基和卤素原子；R²和R³分别代表：氢原子、羟基、羟甲基、卤素原子、‑O(O)CR⁴、‑OSOR⁴、‑OSO₂R⁴、‑O(O)PO₂R⁴R⁵；同时本发明还涉及该类化合物治疗上可接受的盐；本发明还涉及上述化合物及其盐的医疗组合物可用于心脑血管疾病、糖尿病及并发症的预防和治疗，其为主要成分制备相应的口服制剂和注射剂等；本发明涵盖与其他心脑血管疾病治疗药物的联合治疗法。

技术领域

本发明涉及心脑血管和糖尿病治疗领域以及化合物的制备领域，具体的，本发明涉及葛根素新型衍生物的结构及其制备方法以及这类衍生物在治疗和预防心脑血管疾病或糖尿病及其并发症中的用途。

背景技术

葛根素是从分布于豆科植物野葛和甘葛藤根中的一种黄酮类化合物，是中药葛根的主要活性成分之一。研究表明，葛根素是一类β受体阻断剂和钙离子拮抗剂，具有扩张冠状动脉、降血压、抗心律失常、降血糖、降血脂、舒张平滑肌、抑制血小板聚集和抗氧化等药理作用，临床上主要用于高血压、冠心病、心绞痛、急性脑梗死和高粘血症等心脑血管疾病的治疗。此外，葛根素与降糖物质根皮苷结构相似，两者均为黄酮类化合物，有研究证明葛根素也具有一定的降血糖功能。葛根素因其毒性低、安全范围广、疗效好等特点而具有重要的临床应用价值。

目前，葛根素在临床使用过程中存在水溶性差和口服生物利用度低等缺点，限制了其在临床上的使用范围。尤其是葛根素的水溶性较低，仅为4.5g/L，在临床使用中葛根素注射液大多需要加入高浓度的丙二醇以及赖氨酸、精氨酸、组氨酸和烟酰胺等作为助溶剂，而且这类助溶剂效果有限，同时还可能会引起人体的过敏反应以及肝肾损伤等毒副作用。因此，对葛根素进行结构改造和修饰，开发新型心脑血管保护药物以及降血糖药物，以增强其水溶性，提高生物利用度和生物学活性，具有重大应用价值和市场潜力。现有技术也公开了多种对葛根素进行结构修饰或改造来增强其水溶性的衍生物及相应制备方法，如CN101712676A公开了通过设计和合成高水溶新葛根素衍生物前药如葛根素磷酸盐、磺酸盐等来增强药物水溶性；CN103382203A公开了通过增强药物靶点性修饰改善葛根素水溶性和脂溶性；CN103694229A制备了水溶性和脂溶性良好的葛根素衍生物。葛根素的8位上连有一个吡喃葡萄糖碳苷，7，4′位上各有一个酚羟基，为葛根素的活性基团，是目前葛根素结构修饰的集中位点。

发明内容

针对现有技术存在的问题，为了克服葛根素水溶性差的缺点和不足，本发明以葛根素为原料，首先通过对其骨架进行改造，还原C环α，β不饱和双键，破坏分子刚性结构，提高其溶解性；其次，通过进一步还原酮羰基为羟基，提高分子极性和水溶性。最终得到了若干个水溶性良好的葛根素衍生物。本发明提供了一种葛根素新型衍生物，该药物具有水溶性好，活性高，制备成本低廉等特点，可以作为预防和治疗心脑血管疾病很有前景的药物。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

首先，本发明的一个目的在于，提供一种式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，