[发明专利]一种维格列汀的合成方法

权利要求书

1.一种维格列汀的合成方法，其特征在于，至少包括以下步骤：

将L-脯氨酰胺进行亚氨基保护反应处理，获得包含结构式如式II所示化合物的第一反应液；

将所述式II所示的化合物进行酰胺基脱水反应处理，获得结构式如式III所示化合物；

将所述式III所示化合物与对甲基苯磺酸进行脱保护成盐反应处理，获得结构式如式IV所示的化合物；

将3-氨基金刚烷醇进行取代反应处理，获得结构式如式V所示的化合物；

将结构式如式V所示的化合物进行水解反应处理，获得结构式如式VI所示的化合物；

将结构式如式IV所示的化合物与氢氧化钠溶液进行反应处理，经分相处理获得2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

控制所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液的温度在0～15℃，加入结构式如式VI所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、催化剂及缚酸剂进行缩合反应处理，得到结构式如式I所示的维格列汀；

其中，所述式I～VI所示的化合物分别如下：

2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：所述脱保护成盐反应包括以下步骤：

步骤1：将所述式III所示化合物溶于乙腈中，所述乙腈与所述式III所示化合物的质量比为3-5：1，保持温度在0-10℃下，加入对甲基苯磺酸，反应10-12h，采用TLC监测至反应完毕；

步骤2：反应完毕后，将温度降到-5～0℃，保温2-3h，过滤，干燥，滤饼即为式IV所示的化合物。

3.根据权利要求2所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤1的反应中，按照摩尔比为所述对甲基苯磺酸：所述式III所示的化合物＝1.8-2.2:1。

4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：所述缩合酰化反应包括以下步骤：

步骤1：将所述式IV所示的化合物溶于二氯甲烷中，所述式IV所示的化合物与所述二氯甲烷的质量比为6:1-9:1，控制体系反应的温度在0～15℃，滴加10wt％的NaOH溶液，滴加时间0.5-1h，滴加完毕后继续搅拌15-45min，静置，分相；

步骤2：向分相处理得到的二氯甲烷相中加入无水硫酸钠干燥至水分含量0.2wt％以下，得到2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液；

步骤3：控制反应体系的温度在0～15℃，向所述2-氰基吡咯烷的二氯甲烷溶液中加入所述式VI所示的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、催化剂及缚酸剂，反应1-2h，反应结束后抽滤，干燥，即得结构式如式I所示的维格列汀。

5.根据权利要求4所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤3的反应中，按照摩尔比，所述式IV所示的化合物：式VI所示的化合物＝1-1.2：1。

6.根据权利要求4所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：所述步骤3的反应中，按照摩尔比为，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐：式VI所示的化合物＝1-1.2:1，所述催化剂：式VI所示的化合物＝1:10-20，所述缚酸剂：式VI所示的化合物＝1-1.2:1；

其中，所述催化剂为1-羟基苯并三唑；所述缚酸剂为三乙胺。

7.根据权利要求1所述的一种维格列汀的合成方法，其特征在于：所述亚氨基保护反应处理为：以L-脯氨酰胺为起始原料，二氯甲烷为溶剂，所述二氯甲烷与所述L-脯氨酰胺的质量比4:1-6:1，加入与所述L-脯氨酰胺摩尔比为1.2-1.6:1的三乙胺，在-15～5℃下，滴加与所述L-脯氨酰胺摩尔比为1.1-1.3:1的Boc酸酐的二氯甲烷溶液，所述Boc酸酐的质量浓度为40％-60％，滴加时间为1-2h，滴加完毕后，保温反应5-10h，保温温度为-16～-14℃，采用TLC监测至反应结束获得包含式II所示化合物的第一反应液。