[发明专利]利用羰基化反应一锅法合成α‑葡萄糖苷酶抑制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药、临床、细胞生物学等技术领域，具体涉及到利用羰基化反应一锅法合成α-葡萄糖苷酶抑制剂的新合成方法。

背景技术

α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类广为人知的口服降糖药物，通过延缓肠道碳水化合物的吸收，达到治疗糖尿病的作用。经过多年的临床研究，α-葡萄糖苷酶抑制剂已经发展成为一类成熟的治疗糖尿病的药物，其作用机制是通过抑制小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉转化葡萄糖的速度降低，从而明显减低餐后高血糖。同时不会影响营养的吸收，对肝肾也没有任何的副作用和蓄积作用。正是由于α-葡萄糖苷酶抑制剂显著的药理特点，使得合成α-葡萄糖苷酶抑制剂成为新药研发领域的一个研究热点。在这样的研究背景之下，我们利用羰基化反应一锅法合成了一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其合成路线如下：

本发明合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂，其结构式如下：

该发明通过羰基化反应四步法合成了α-葡萄糖苷酶抑制剂，为该类化合物的合成提供了一条新型的合成路线，该路线设涉及的原料廉价易得，反应条件温和，路线成熟

发明内容

本发明涉及利用羰基化反应四步法合成α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法。该方法以4-硝基苯甲醛和正丁胺作为反应原料经胺醛缩合、氧化羰基化反应、硝基的还原、磺化反应四个反应步骤，成功合成了α-葡萄糖苷酶抑制剂。该方法具有合成手段新颖，原料廉价易得等特点。

本发明技术方案如下。

利用羰基化反应一锅法合成α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，合成路线如下：

上述方法中，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂由化合物1与化合物2经胺醛缩合、氧化羰基化反应、硝基的还原、磺化反应四个反应步骤制得；所述化合物1为4-硝基苯甲醛；所述化合物2为正丁胺；

具体步骤如下：

(1)取化合物1和化合物2于试管中，加入催化剂、氧化剂和溶剂，于10-60℃搅拌1-48小时，实现胺醛缩合过程；

(2)取步骤(1)反应结束后的试管，套上充有一氧化碳和氧气气体的气球，于40-150℃下搅拌1-72小时，过滤，萃取，经砂芯漏斗抽滤，得到化合物3的粗产物，实现氧化羰基化过程；所述一氧化碳和氧气的体积比为10:1-1:10；

(3)取化合物3的粗产物溶于乙醇，分次加入还原铁粉，滴加盐酸或醋酸；之后加入氨水或氢氧化钠溶液调节PH值至7.1-10.0，反应结束后过滤，萃取，经砂芯漏斗抽滤，得到化合物4的粗产物，实现硝基的还原过程；

(4)取化合物4的粗产物溶于二氯甲烷，加入三乙胺，于低温下加入对甲基苯磺酰氯，实现磺化过程，分离提纯得到α-葡萄糖苷酶抑制剂。

上述方法中，所述催化剂为钯盐；所述氧化剂为氧气，对苯醌，二氧化锰，碳酸银，醋酸铜，氧化铜或过硫酸钾；所述溶剂为甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂；其中甲苯(PhMe)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合体积比例为1：100～100：1。

上述方法中，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1～4)。

上述方法中，所述催化剂的加入量满足：催化剂与化合物1的摩尔比为(0.05～0.5):1；所述氧化剂的加入量满足：氧化剂与化合物1的摩尔比为(1～4):1。

上述方法中，所述还原铁粉的添加量满足：所述化合物3的粗产物与还原铁粉的摩尔比为1：10～10:1；所述盐酸或醋酸的添加量满足：所述化合物3的粗产物与盐酸或醋酸的摩尔比为1：10～10:1。

上述方法中，所述化合物4的粗产物与三乙胺的摩尔比为1：10～10:1。

上述方法中，所述化合物4的粗产物与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：10～10:1。

上述方法中，所述充有一氧化碳和氧气气体的气球压力为1～100个大气压。

上述方法中，反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为1～40:1。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

该方法合成手段新颖，利用羰基化反应成功合成了α-葡萄糖苷酶抑制剂，反应原料简单易得，反应条件温和，同时反应具有良好的原子经济学与步骤经济性，符合绿色化学的发展要求。

附图说明

图1为实施例1中得到的α-葡萄糖苷酶抑制剂的核磁共振氢谱；

图2为实施例1中得到的α-葡萄糖苷酶抑制剂的核磁共振碳谱。