[发明专利]一种帕利哌酮包芯片及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕利哌酮包芯片，所述包芯片包括片芯层和包裹片芯层的包裹层，片芯层和包裹层均含有帕利哌酮；无需进行三层压片，从里到外为片芯层和包裹层。本发明还公开了一种帕利哌酮包芯片的制备方法，包括以下步骤：(1)片芯层的制备：将帕利哌酮与辅料混合，然后压制以形成片芯层；(2)包裹层物料的制备：将帕利哌酮与辅料混合，得到包裹层物料；(3)包芯片的制备：将包裹层物料进行预填充，接着填充片芯层，然后填充包裹层物料，最后进行压制以形成包芯片；生产工艺简单，且不需要进行半透膜包衣，与原研产品采用丙酮作为溶剂来进行包衣相比，避免了有机溶剂的使用，增加了药物的稳定性，降低其毒副作用。

技术领域

本发明属于本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕利哌酮包芯片及其制备方法。

背景技术

帕利哌酮(paliperidone)，别名9-羟利培酮(9-hydroxy-risperidone)，是利培酮的主要活性代谢产物；其化学名为(±)-3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，分子式为C₂₃H₂₇FN₄O₃，相对分子质量为426.49。

与其它抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其它作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺素受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。

帕利哌酮主要通过肾脏排泄。健康受试者单剂量给予帕利哌酮后，血药浓度达峰时间约为24小时，4-5天后达稳态血药浓度。在推荐的临床给药剂量范围为3-12mg内，帕利哌酮的药动学参数与剂量呈线性关系，末端消除相的半衰期约为23小时。帕利哌酮的口服绝对生物利用度为28％。与禁食状态下服药相比，健康受试者在进食高脂、高能量餐后口服12mg帕利哌酮，其平均峰浓度(C_max)和浓度-时间曲线下面积(AUC)值分别增加了60％和54％。帕利哌酮的表观分布容积为487L，血浆蛋白结合率为74％。

目前上市产品为由Janssen公司生产的三层渗透泵制剂，即原研产品，美国专利US20040092534公开了此原研产品。原研产品整个渗透泵缓释片由三部分构成，从外到里分别是美观包衣、水半透膜包衣和三层囊状片芯；其中片芯从上到下(激光打孔端为上)分别为含药层、含药层、助推层构成。片芯外包醋酸纤维素膜，在含药层处激光打孔使其打穿包衣膜，再经美观包衣所得。由于含药层药物含量小于含药层，因此在释药时，助推层吸水膨胀推动含药层向外释放药物，待含药层释放完全后再开始释放含药层中的药物，后期释放速度大于前期。由于结肠的吸收能力远小于小肠，通过这种方式保证药物在结肠端的有效吸收。原研产品制备工艺复杂，需要三层压片机，激光打孔机等特殊设备，因此生产难度大，影响因素多，成本较高。

中国专利申请CN 102670558A公开了一种新型帕利哌酮渗透泵型控释片，用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，获得稳定的释放速度。然而其同样需要采用三层压片机和激光打孔设备，并未从根本上解决设备需求及成本问题。

中国专利申请CN 102614132A公开了一种帕利哌酮缓释微丸，解决已有的缓释片制造工艺复杂，成本高，服用有副作用的问题。该缓释微丸结构上由里至外包括含药丸芯及缓释包衣层；其制备方法是制备含药丸芯，再将缓释层包于药丸表面即得，所得微丸粒径为0.48mm-2.5mm。虽能解决工艺复杂，特殊设备需求等问题，但所得缓释微丸的释放曲线与原研产品不一致，无法保证体内生物利用度一致。