[发明专利]一种头孢克肟及精制方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其是一种头孢克肟及精制方法。该方法工艺简单，耗时短，不仅除杂效果好，而且仅用水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且收率高，降低了对环境的污染。所得产品流动性好，产品质量高，一般精制后纯度可达99.70%以上，特别是聚合物可控制在0.10%以下，解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是一种头孢克肟及精制方法。

背景技术

头孢克肟（cefixime）由日本藤泽公司开发，其结构式如下：

作为第一个口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。

目前其通用的合成方法为：使用GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯）作为起始原料，通过Wittig反应、脱保护基反应，生成了中间体7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)，尔后与头孢克肟侧链活性酯缩合再脱保护基，最终生成头孢克肟。如此合成出来的产品质量：含量可达97%以上，纯度达99%以上，但稳定性有所欠缺。稳定性与产品的纯度有着极大的关系，纯度越差，越易得到无定型产品，在放置、高温、高湿或制剂的制备过程中，杂质极易诱导产品降解、聚合或产生新的杂质，使质量明显下降，因此头孢克肟的精制对提高稳定性至关重要。

现有的头孢克肟的精制方法步骤较为复杂，且大量采用有机溶剂浪费大量资源，容易造成对环境的污染并产生溶剂残留，成本较高。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种头孢克肟及精制方法，产品纯度高、聚合物杂质少，方法其具有操作简单、污染小。

为了实现上述目的，本发明所采用以下技术方案，一种头孢克肟的精制方法，包括以下步骤：

a. 取水，控制温度38～45℃，加入头孢克肟粗品，搅拌形成头孢克肟悬浊液；

b. 将碱加入头孢克肟悬浊液中，搅拌溶清，控制pH≤9.0，得到头孢克肟澄清液；

c. 向头孢克肟澄清液中缓慢加入酸，将pH调至6.0～7.0；

d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤，取滤液降温至0～10℃后，保温析晶0.5～6h；

e.过滤、洗涤，得头孢克肟盐精制湿品；

f.取水控制温度为35～45℃，加入头孢克肟盐精致湿品，搅拌溶清后降温至20～30℃；

g.初次调节pH至3.0～3.8，保温养晶15～20min后，再次调节pH至2.4～3.0，保温搅拌30～60min；

h.过滤、洗涤得头孢克肟精制湿品，干燥后得到产品。

本发明中，所用水选自化学药物领域常用的纯化级别即可，如药典规定的纯化水。

进一步，所述步骤a中，按重量份计，水：头孢克肟粗品=17～25：1。

作为优选，所述步骤a中，控制水温度为40～42℃。

作为优选，所述步骤a中，按重量份计，水：头孢克肟粗品=19～22：1。

作为优选，所述步骤b中碱采用碳酸氢盐或碳酸盐或有机弱碱。

作为优选，所述步骤b中碱采用碳酸氢钾或碳酸氢钠固体。