[发明专利]2‑(4‑氰基)吡啶基(3‑氯)苯甲硫醚的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法。该方法通过2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺，小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接制备，是一种绿色方法。

背景技术

2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)与4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)已被证实表现出较好的抗结核杆菌活性。因此，它们的合成引起了越来越多有机化学家们的重视。

已知的合成方法中，2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)可以通过2-氯4-氰基吡啶、硫脲以及3-氯苄氯在过量甲醇钠作用下发生多步反应制备，总收率<22％。4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)可以通过钯催化下4-氯2-吡啶甲酸和3-溴苄硫醇发生偶联反应，然后再发生多步转化制备，总收率为30％。总之，这些方法都需要多步反应，反应周期长、效率低且总收率不高。同时，这些方法也都不可避免地要使用大大过量的碱，这在反应后处理过程中也会产生大量的废物；另外，文献中2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)的合成需要采用毒性大、稳定性差的烷基卤化合物作为烷基化试剂；4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)的合成需要使用过渡金属催化剂，可能会存在过渡金属残余问题。因此这些方法仍是有不少的缺点，亟待改进。

因此，寻找一种新方法利用稳定低毒的原料一步高效地合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)对有机合成、生化和药物化学家而言都是非常有意义的研究。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚的合成方法。该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂，使用常见的小分子含硫化合物为硫源，与廉价易得的2-氯-4-氰基吡啶化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步反应。

本发明的第二个目的是提供一种4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法，该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂，使用常见的小分子含硫化合物为硫源，与廉价易得的4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步反应。

为实现本发明的第一个发明目的，其技术方案是2-氯-4-氰基吡啶、小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)，反应温度为100～180℃，反应时间为1～60小时，反应中水的添加量为0～1000mol％，其反应式为：

式中″S″表示小分子含硫化合物。

进一步设置是所述的反应中小分子含硫化合物为硫脲、N-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸盐、或水合的硫代硫酸盐。

进一步设置是所述的反应在有溶剂和无溶剂条件下均可进行。

进一步设置是所述的反应在惰性气体保护下和在空气下均可进行。

为实现本发明的第二个发明目的，其技术方案是4-氯吡啶-2-甲酰胺、小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接合成4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)，反应温度为100～180℃，反应时间为1～60小时，反应中水的添加量为0～1000mol％，其反应式为：

式中″S″表示小分子含硫化合物。

进一步设置是所述的反应中小分子含硫化合物为硫脲、N-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸盐、或水合的硫代硫酸盐。

进一步设置是所述的反应在有溶剂和无溶剂条件下均可进行。

进一步设置是所述的反应在惰性气体保护下和在空气下均可进行。

本发明旨在开发一种无催化剂存在下，以绿色的3-氯/溴苄醇为烷基化试剂，以稳定无异味的小分子含硫化合物作为硫源与2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺一步合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)的新方法。