[发明专利]吲哚衍生物及其制备方法和其抗流感病毒作用

说明书

本发明涉及药物化学领域，公开了通式I、、代表的一类新型的吲哚类化合物以及它们的制备方法和抗流感病毒的作用，特别是在抗H1N1流感病毒方面表现出良好的抗流感病活性，合成方法简单，收率高，总收率达67%以上。丰富了吲哚类抗流感病毒化合物，有利于新药开发。。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型吲哚类化合物、它们的制备方法及其在抗流感病毒，特别是在抗H1N1作用方面的应用。

背景技术

流感是一个严重的公共卫生问题，在人类中发病率很高，经常导致大规模的发病率和死亡率。它是一种通过空气传播，并导致急性发热性症状的高度传染性疾病。全身症状由轻微的疲劳到呼吸衰竭甚至会引起死亡。据世界卫生组织统计，每年全球流行病的平均负担大约在10亿例左右，每年3-5百万例严重疾病和万例死亡病例。每年都有流感病毒在人群内传播，通常会影响所有年龄组的5-20％的人口，当爆发重大传染病时，这个数字会上升到30％。在年龄65岁或年龄2岁的儿童患者，以及患有慢性心脏病、肺部、肾脏、肝脏血液或代谢疾病，或免疫系统减弱等使流行性感冒并发症风险增加的任何年龄的人群中，这些人获得严重疾病和死亡的几率最高。虽然儿童死亡人数不多，但5岁以下儿童的住院率为每10万人人左右。2岁以下儿童的住院率与年龄在65岁以上者相当。引起流感的病原体是单股负链RNA病毒，属于正黏病毒科。流感病毒分为A(甲)、B(乙)、C(丙)三型，其中甲型流感病毒是最常见的亚型，它可以在哺乳动物和鸟类中传播。流感病毒A亚型的命名由表面蛋白血凝素(H)和神经氨酸酶(N)的类型决定。有18种不同的血凝素和11种已知的神经氨酸酶。目前的季节性流感病毒存在于人体的主要是H1N1和H3N2亚型。B型流感病毒通常只存在于人类体内，它们不分亚型，但可以进一步细分为不同的毒株。流感病毒每年变异很大，流感A和B都会导致世界各地的季节性流行病。C型流感病毒的症状温和得多，不会引起流行病。

这三种病毒都有相似的基因组结构，基因组包含8个片段，编码9-11个蛋白质，具体取决于病毒类型。流感A编码11种蛋白质，其中包括表面蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)，聚合酶复合物(PA，PB1和PB2)，核蛋白(NP)，膜蛋白(M1和M2)和其他蛋白质(NS1，NS2，NEP)。在三种流感病毒中，A型流感的变异率最高，B型流感的演变速度比A慢，但比C快。分段基因组使得不同病毒株之间基因交换，导致产生流感病毒的新变体。流感病毒可以通过与受感染个体或病毒污染物质的直接接触在人体中传播。机体也可以通过吸入悬浮的病毒飞沫再感染，这些飞沫是由感染个体的咳嗽，打喷嚏或说话而产生的。季节性流感的特征是突然发高烧、咳嗽(通常是干的)、头痛、肌肉和关节痛，严重的不适(感觉不适)，喉咙痛和流鼻涕。咳嗽可能比较严重，并可持续两周以上，大多数人在一周之内就可以从发烧等症状中恢复，而不需要医疗。但流感可以导致严重的疾病或死亡，特别是在高危人群中。

从感染到发病的时间，称为潜伏期，大约是两天。预防这种疾病最有效的方法是接种疫苗。安全有效的疫苗已有60年多的使用历史。在健康成年人中，流感疫苗可以提供合理的保护。但疫苗接种有几个局限性：首先，流感疫苗在预防老年人疾病方面效果较差，只能降低疾病的严重程度、并发症和死亡的发生率。此外，当流行病毒与疫苗病毒很好地匹配时，流感疫苗接种最有效，疫苗的成功在很大程度上取决于对最流行病毒类型的良好预测。通过抗原漂移，流感病毒株的快速和持续演变加上疫苗引起的免疫应答使得目前流行性感冒疫苗有效性短暂，意味着每年需要接种季节性适宜的毒株进行预防。