[发明专利]一种高纯度依帕列净的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种高纯度依帕列净制备方法，使用该方法制备依帕列净，所得产品纯度高，杂质易于控制。

背景技术

勃林格殷格翰-礼来糖尿病联盟2014年8月1日联合宣布，糖尿病新药Jardiance(Empagliflozin，中文名依帕列净)获FDA批准，结合饮食及运动用于Ⅱ型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。

依帕列净化学结构式：

中国专利CN102574829A中，描述了一种依帕列净制备方法，该方法是在一定时间内，于-21至-15℃将异丙基氯化镁/氯化锂溶液加至碘代物(化合物1)的四氢呋喃溶液中，经检测反应完全后，加入化合物2；反应完成后加入柠檬酸水溶液，蒸除溶剂后得到化合物3a，再进行缩醛制备(化合物4)，三乙基硅烷/三氯化铝还原，反应完成后，在1小时30分钟内于20至30℃加入水(1263L)且在30至53℃于大气压下部分蒸馏混合物，并分离相。将甲苯加至有机相中，且在22至33℃于减压下蒸馏除去溶剂。然后通过在31℃添加晶种使产物结晶，并在冷却至20℃后加入水。在55分钟内冷却反应混合物至5℃，并在3至5℃搅拌12小时。最后离心收集呈无色、结晶固体的产物，用甲苯清洗且在22至58℃干燥。获得产物依帕列净。

但在实际重复实验中，本发明人发现该方法操作繁琐，所得产品纯度低(HPLC纯度约80％)，且用常规纯化方法(重结晶，打浆等)，多次纯化仍不能达到合格原料药的标准，且有未知的顽固性杂质不能有效除去。

发明内容

本发明人对依帕列净的制备方法进行了研究，发现了一种操作简单、适于工业生产的高纯度依帕列净的制备方法，克服了现有技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种高纯度依帕列净的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度依帕列净的制备方法，包括以下步骤：

步骤a.在氮气保护下，将化合物1和2溶于四氢呋喃中，溶解后将体系降至-30℃～-20℃；滴加异丙基氯化镁/氯化锂的四氢呋喃溶液，在-30℃～-20℃反应；反应结束后，加入柠檬酸水溶液，搅拌分液，有机相浓缩完成后，加入有机溶剂，搅拌后，抽滤，得到化合物3；

步骤b.将化合物3加入反应釜中，加入甲醇，滴加浓盐酸，搅拌溶解澄清，室温反应；反应完成后，用10重量％的碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；旋转蒸发脱去有机相溶剂，得黄色油状液体化合物4；

步骤c.化合物4溶于乙腈与二氯甲烷的混合溶剂中备用；在干燥的反应釜中加入乙腈、二氯甲烷，加入三氯化铝，三乙基硅烷后，将化合物4的乙腈和二氯甲烷溶液滴加入该反应釜中，搅拌反应，HPLC监测反应完成后，加水淬灭反应，搅拌至析出固体，抽滤，收集滤饼，得依帕列净即化合物5粗品；

步骤d.粗品精制：将依帕列净粗品加入烷醇类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂、或者烷醇类溶剂与水的混合溶剂中，加热溶解后，搅拌析晶，抽虑得依帕列净精品，HPLC检测，若不合格，重复该操作至合格。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度依帕列净的制备方法，其中，步骤a中所述的有机溶剂为烷醇类溶剂或烷烃类溶剂中的一种，或两者的混合溶剂；所述的烷醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或正丁醇；所述的烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、或正庚烷，优选地，为正庚烷。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度依帕列净的制备方法，其中，步骤a中柠檬酸水溶液的浓度为1-10重量％，优选地为5-10重量％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度依帕列净的制备方法，其中，步骤a中，化合物1和化合物2的摩尔比例是1/1.1至1/1.5，优选1/1.3；化合物1与异丙基氯化镁/氯化锂的摩比例是1/1.1至1/1.5，优选1/1.3。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种高纯度依帕列净的制备方法，其中，步骤c中，化合物4和三氯化铝的摩尔比例是1/1.1至1/5，优选1/3；化合物4和三乙基硅烷的摩尔比例是1/1.1至1/5，优选1/2.7。