[发明专利]一种吡喃并吲哚类化合物及其制备方法和在制备抗艾滋病的药物中的应用

说明书

本发明提供一种吡喃并吲哚类化合物及其制备方法和在制备抗艾滋病的药物中的应用，所述吡喃并吲哚类化合物具有如式I所示的结构，本发明的吡喃并吲哚类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、水合物或溶剂合物可有效激活HIV病毒储存库，可用于治疗艾滋病，且制备方法简单、易于工业化生产，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于生物化学与医药领域，涉及一种吡喃并吲哚类化合物及其制备方法和在制备抗艾滋病的药物中的应用。

背景技术

根据联合国艾滋病规划署最新报道，至2015年底，全世界有3670万人口感染了HIV，每年还会新增感染者210万人，每年因HIV死亡人数有110万人。从发现艾滋病病毒已超过三十年，却仍找不到方法治能愈这种疾病。目前对HIV感染者是通过抗逆转录病毒疗法(ART)进行治疗，通过两种或多种高效抗逆转录病毒药物的组合可使HIV病毒的复制得到有效抑制，但ART治疗不能彻底清除感染者体内的HIV病毒，从而导致ART停药后体内的潜伏病毒就会迅速反弹，所以HIV感染者需要终身服用ART药物，这种治疗方式让各国政府和患者背付了沉重的经济负担。同时，由于HIV病毒的高变异性，长期服药带来的HIV耐药情况和不良副反应等问题，给当前的ART疗法带来了诸多挑战。针对上述严峻的艾滋病防控形势，以及给社会带来的沉重负担，亟需研制出更为有效的防治和根除艾滋病的新技术。

迄今为止，有关艾滋病功能治愈的策略还未取得令人满意的效果，通往艾滋病功能治愈道路上面临的最大障碍是HIV病毒储存库的存在，这也是ART无法根除HIV感染且需要终身治疗的根本原因。HIV病毒一旦感染机体，就会整合到宿主基因组中，并形成潜伏感染。在特定细胞因子的刺激下，病毒感染静息CD4+T细胞可以建立潜伏模型，或将活化的T细胞转换为静息状态。研究学者称这种整合并潜伏感染的细胞为HIV的病毒储存库(Viralreservoirs)。HIV感病毒储存库通常处于“沉默状态”——不产生病毒蛋白，也不能被免疫系统识别。潜伏的病毒储存库通常存在于中央和外周记忆CD4+T细胞中，也存在于在单核巨噬细胞和星形胶质细胞中，以及NK细胞、CD4+CD8+双阳性T细胞等。因此，如何有效激活并清除病毒储存库是根治艾滋病感染的关键难题。

激活技术方面，国际上已探索了一些可激活潜伏感染的病毒储存库的激活剂，例如抗IL-2单抗，抗CD3单抗、短杆菌肽(Gramicidine)大分子以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)[异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)]、组蛋白甲基转移酶抑制剂(HMTIs)、白藜芦醇(resveratrol)、酪氨酸激酶抑制剂(prostratin)、bryostratin等小分子化合物。这些化合物在体外实验中均表现出了一定的激活效果，但其体内效果均不理想，且一些如激活PKC通路的LRA能够引起免疫系统的T细胞激活，这反而有可能促进HIV的感染。因而，寻找更加安全有效激活剂药物和研发高效特异激活HIV-1储存库的新技术非常必要。一个理想的储存库激活剂在能高效的激活HIV病毒储存库的同时不引起免疫系统的非特异性免疫激活。目前并没有一个有效的激活剂能完全符合上述指标。

吡喃并吲哚(Pyranoindole)骨架在药物研发中是一个被较多研究的可能具有药理学活性的结构核心。前期研究表明，有一些吡喃并吲哚衍生物类显示出了抗炎、抗癌和抗细菌感染的活性。最近，我们研发了一种二氢吡喃并吲哚(dihydropyranoindole)衍生物的有机催化不对称合成的有效方法。使用该技术，我们合成了一系列新型化合物(含有三氟甲基的手性季碳)，产率高达99％，并具有优良的对映选择性(高达98％的ee值)。