[发明专利]一种倍半萜类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种倍半萜类化合物及其制备方法和应用，所述的化合物为式I所示的结构。本发明提供的化合物可用于治疗与急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌、PDGF依赖性肿瘤等癌症，艾滋病，冠心病、糖尿病、老年痴呆症、畸形性骨炎、脑缺血等疾病的药物以及抗白色念珠菌等真菌类药物。本发明抗肿瘤、抗真菌活性的化合物的制备方法，由海洋放线菌大米固体培养基发酵产生，经乙酸乙酯萃取后所得的发酵物，采用凝胶柱色谱和高效液相色谱分离纯化得到，易于操作和实施。

技术领域

本发明涉及海洋放线菌培养制备化合物领域，具体涉及一种具有抗肿瘤、抗真菌活性的倍半萜类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

海洋面积约占地球表面积的71％，海洋具有高盐、高压、低温等特殊的环境，促使了海洋微生物形成了独特的代谢途径，决定了海洋微生物种类及其次级代谢产物的化学结构具有极大的复杂性、多样性和高生物活性。海洋放线菌是迄今最经济和最具生物技术价值的原核生物。它们几乎负责了约一半具有生物活性的次级代谢产物的生产，尤其是抗生素、抗肿瘤剂、和酶免疫抑制剂等，主要的代谢产物是生碱类、大环内脂类、肽类、氨基糖苷类、醚类、酮类、萜类、酯类、醌类等，并且具有广泛的生物活性。

海洋放线菌产生的抗生素，不仅结构新颖而且活性代谢产物也是最多的，其中90％以上的海洋放线菌活性产物来自于链霉菌属，仅有少量的来自于放线菌的其他菌属。自1998年以来，从海洋放线菌中发现的新活性化合物数量连年超过了陆地放线菌来源的化合物。其中最为引人注目的加州大学克利普斯海洋研究所Jensen等从海洋盐胞菌属放线菌Salinispora tropica CNB-392中分离得到的β-内酯环-γ-内酰胺类化合物Salinosporamide A(NPI-0052)，作为癌症治疗药物已完成非小细胞肺癌、胰腺癌、黑素瘤和淋巴瘤Ⅰ期临床研究，链霉菌N-125来源的吲哚咔唑类生物碱UCN-01已完成淋巴、非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究，并取得良好效果。放线菌素D目前已成药治疗霍奇金病(HD)及神经母细胞瘤且效果显著。

因此,从海洋放线菌中获得具有抗肿瘤活性的化合物具有很大的开发前景，尤其是链霉菌属，并且培养条件简单，易于大规模培养，可作为天然的抗肿瘤活性产物主要来源进行挖掘研究。

发明内容

本发明提供了一种具有抗肿瘤、抗真菌活性的倍半萜类化合物及其制备方法和应用，该式I结构的化合物是微生物代谢产物中结构特征新颖的化合物，本发明采用大米固体培养基培养发酵海洋放线菌，最终由发酵产物分离纯化获得式I结构的化合物。

一种倍半萜类化合物，为式I结构：

所述的倍半萜类化合物的制备方法，由海洋放线菌固体发酵产生，经分离纯化得到，易于操作和实施。

一种倍半萜类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将海洋放线菌接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，获得种子液；

2)将上述所得的种子液接种于大米固体培养基中，静置培养，萃取获得发酵产物。

3)将上述所得的发酵产物进行分离纯化后，获得式I结构的倍半萜类化合物。

步骤1)中，所述的海洋放线菌，具体可采用市售产品，如采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 11027，订购网址：http://www.china-cicc.org/。

所述的摇床培养的条件为：在26℃～30℃、130rpm～230rpm的摇床中培养2～4天，进一步优选，在28℃、180rpm的摇床中培养3天。