[发明专利]手性α、γ-二氨基二酸衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一类手性α、γ‑二氨基二酸衍生物及其合成方法，其以噁唑酮和α‑氨基丙烯酸酯为原料，通过双功能氢键催化剂的催化作用和添加剂的助催化作用，得到α、γ‑二氨基二酸衍生物Ⅰ，α、γ‑二氨基二酸衍生物Ⅰ通过浓盐酸处理，可进一步得到手性α、γ‑二氨基二酸衍生物Ⅱ。本发明的优势主要体现在：(1)以廉价易得的原料，经过简单的反应得到α、γ‑二氨基二酸衍生物；(2)首次实现了对映选择性构建具有二氨基二酸结构的非天然氨基酸。(3)合成的α、γ‑二氨基二酸衍生物可直接用作环肽的连接子，或通过盐酸处理开环后得到α、γ‑二氨基二酸，以用作环肽的连接子，同时其本身作为γ‑氨基丁酸衍生物也具有潜在的生物活性。

技术领域

本发明属于有机合成与生物化学技术领域，具体涉及一种手性α、γ-二氨基二酸衍生物及其合成方法。

背景技术

氨基酸作为多肽和蛋白质的基本构建单元，在新型多肽和蛋白类药物研发领域具有重要的应用；同时，氨基酸本身也具有非常重要的生物活性和药用价值。非天然氨基酸作为氨基酸家族的重要一员，在多肽、蛋白质的研究中已得到了广泛应用。将非天然氨基酸引入多肽或蛋白序列，设计合成新型多肽或蛋白质，对新型多肽、蛋白类药物的研发以及天然蛋白质折叠和其功能的研究有重要意义。

近年来，环肽类药物的价值被进一步发掘，环肽具有链状多肽无可比拟的优势，链状多肽环化后不仅可以提高多肽的代谢稳定性和亲和活性，而且可以极大改善多肽类药物的穿膜活性。然而，传统的多肽环化方法合成效率低，不耐酶解，不能形成双环结构。因此，发展高效低成本的环肽构建方法成了一个急需解决的难题。近年来兴起的多肽成环修饰方法包括烯烃复分解反应(H.Andersson,H.Demaegdt,A.Johnsson,G.Vauquelin,G.Lindeberg,M.Hallberg,M.Erdelyi,A.Karlen,A.Hallberg,J.Med.Chem.2011,54,3779-3792；M.Liu,S.J.Mountford,R.R.Richardson,M.Groenen,N.D.Holliday,P.E.Thompson,J.Med.Chem.2016,59,6059-6069)、二硫键策略(R.W.Busby,M.M.Kessler,W.P.Bartolini,A.P.Bryant,G.Hannig,C.S.Higgins,R.M.Solinga,J.V.Tobin,J.D.Wakefield,C.B.Kurtz,M.G.Currie,J.Pharmacol.Exp.Ther.2013,344,196–206；P.Vlieghe,V.Lisowski,J.Martinez,M.Khrestchatisky,Drug Discovery Today 2010,15,40–56；C.T.T.Wong,J.P.Tam,J.Biol.Chem.2012,287,27020–27025)等。但这些方法需要重金属催化，容易导致重金属残留，且催化剂价格昂贵。最近，刘磊课题组证实二氨基二酸可以作为连接子构建环肽，并改善环肽的折叠效率(H.K.Cui,Y.Guo,Y.He,F.L.Wang,H.N.Chang,Y.J.Wang,F.M.Wu,C.L.Tian,L.Liu,Angew.Chem.In.Ed.2013,52,9558-9562；Y.Guo,D.M.Sun,F.L.Wang,Y.He,L.Liu,C.L.Tian,Angew.Chem.In.Ed.2015,54,14276-14281；P.J.Knerr,A.Tzekou,D.Ricklin,H.Qu,H.Chen,W.A.van der Donk,J.D.Lambris,ACSChem.Bio.2011,6,753-760.)。因此，设计合成新型的具有二氨基二酸结构的衍生物成为非常有意义的研究课题，然而，目前这类具有二氨基二酸的连接子的构建方式仅仅局限于通过天然氨基酸的多步合成构建，尚缺少简单、直接的构建方法。

发明内容

本发明的目的是提供一类手性α、γ-二氨基二酸衍生物。

本发明的另一目的是提供上述手性α、γ-二氨基二酸衍生物的合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：