[发明专利]桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药技术领域，涉及桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法，以及所述桥环哌嗪类衍生物或其盐在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。经实验，结果显示，本发明的桥环哌嗪类衍生物能有效抑制RORγt蛋白受体，调控Th17细胞的分化，抑制IL‑17的产生，可进一步作为治疗RORγt介导的炎症相关类疾病的治疗药物，尤其适用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘、癌症等炎症相关类疾病。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，涉及桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法，以及所述桥环哌嗪类衍生物或其盐在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。

背景技术

目前已知，视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid recetor-related orphanreceptors，RORs)，又称为NF1R，属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员；所述RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员；所述RORγ存在两种不同的亚型：RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。

Littman等报道了RORγt对于初始CD4⁺T细胞分化成Th17细胞是必需的；经抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在IL-6、IL-21和TGF-β等细胞因子作用下诱导表达RORγt；从RORγt缺失小鼠中分离出来的Thp细胞，向Th17细胞株分化的能力明显降低。这些都表明RORγt是促进Th17细胞分化的关键调节因子。

有研究显示，Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子；所述Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高；自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多；因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。

2015年1月，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(Secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，为治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物；其中强调了IL-17信号通路在炎性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂而影响IL-17信号通路而治疗炎性疾病的潜在可能性。

因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病药物的新靶点，寻找RORγt小分子调节剂并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗将具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有通式I的桥环哌嗪类化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁任选自